创伤性脑损伤（ traumatic brain injury， TBI）是由暴力作用于头部造成的结构性损伤或生理性破坏，可根据患者伤后的意识水平分为轻、中和重度 。轻度 TBI（ mild traumatic brain injury, mTBI）占 TBI 的多数，临床表现为CT 基本正常，创伤后遗忘低于 24 h，意识丧失不到 30 min或初始 GCS 评分≥ 13, 症状可有头痛、恶心、耳鸣、对光线过敏、意识模糊或其他认知障碍 。因 mTBI 在紧急情况下较难识别，急诊科（ emergency department， ED）医生常对其漏诊。且 mTBI 患者 CT 结果常无阳性表现，医疗人员常认为其病情轻，故对其关注较少且治疗不充分。然而，15％的 mTBI 患者在伤后会有一年以上的症状 。通常临床上应用 CT 或 MRI 诊断 mTBI，然而 CT 对其敏感性较低且有辐射， MRI 精确性虽高但时效性较差。外周血神经生物标志物的应用可减少放射暴露并提高诊断准确率，但临床上使用血液生物标志物来快速诊治 mTBI 并不常见 。一项研究证实胶质纤维酸性蛋白（ glial fi brillary acidic protein， GFAP）和泛素羧基末端水解酶 L1（ ubiquitin C-terminal hydrolase isozyme L1， UCH-L1） 在 患 者 颅 脑受伤后的外周血中水平升高且与患者的远期预后有关。Agoston 等已经论述了神经生物标志物在评估 TBI 患者中的效用。既往的研究侧重于较严重 TBI，现对目前 ED 应用于评估 mTBI 的神经生物标志物进行综述。1 星形胶质细胞损伤生物标志物星形胶质细胞广泛分布于哺乳动物脑内，为神经元提供支持和保护作用，且有多种功能 ：为形成血脑屏障的内皮细胞提供生物化学支持，支撑神经元的生化和营养调节，并在受损中枢神经系统的修复和瘢痕形成过程中发挥作用。生物标志物 S100β 和 GFAP 可用于反映星形胶质细胞损伤程度。1.1 S100βS100β 是一种钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞和施万细胞的细胞质基质，也可存在于其他部位如软骨细胞和脂肪细胞。S100β 蛋白通过肾脏排泄，半衰期为 30min 至 2 h，可通过血清、尿液和脑脊液样本检测其水平 。一项研究发现青少年血液中 S100β 的升高与 CT 显像异常存在显着相关性 。Cox 等提出血清和脑脊液中S100β 的浓度与颅内损伤和神经变性有关，且 S100β 可能是脑白质衰老的生物标志物。Egea-Guerrero 等 提出S100β 蛋白是 mTBI 的一种有效的筛查工具，可避免患者频繁进行 CT 扫描。一项研究证实脑外伤患者血 S100β 表达水平明显升高 , 且与患者病情严重程度及伤后 90 d 的预后有关，但此结果是否适用于 mTBI 有待更进一步研究。Kelmendi 等证实血清 S100β 的敏感性和特异性较差，故不能代替 CT 等临床检查作为识别 mTBI 患者的工具，但血清 S100β 可用于辅助诊断以尽量减少辐射暴露。因此，S100β 蛋白可适当用于急诊科早期对 mTBI 的筛查而不是诊断，且能否预测长期预后等尚需进一步证实。1.2 GFAPGFAP以单体形式存在，是星形胶质细胞活化的标志物。一项研究证实了在 mTBI 患者受伤后 1 h 的血液中即可检测到 GFAP，在伤后 20 h 达到峰值，并在 72 h 内缓慢下降。此外， Metting 等证实 CT 扫描异常的 TBI 患者的血清GFAP 水平升高，同时也证实在伤后 3 个月的 MRI 检查中有轴索损伤的患者 GFAP 水平也有所升高。Papa 等 证实颅脑损伤患者受伤后 1 h 内血清中可检测到 GFAP，并通过GFAP 能准确地区分 mTBI 患者和无颅脑损伤的创伤患者。这项研究还发现 CT 显示的颅内有异常的患者血液中 GFAP水平与正常的患者相比升高了，并且 GFAP 也可用于预测患者是否需要手术干预。Papa 等 直接对比了 GFAP 与 S100β 在一组创伤患者中的表达，发现 GFAP 和 S100β 均在伤后患者血清中迅速出现并可在 1 h 内即可检测到。然而无论患者是否有 TBI，骨折患者的 S100β 水平明显高于非骨折患者（ P<0.01）。相反， GFAP 水平则不受骨折的影响（ P>0.05）。应用受试者工作特性曲线预测 CT 中颅内损伤， S100β 的AUC 为 0.78（ 95%CI ：0.67~0.89）， GFAP 的 AUC 为 0.84（ 95%CI ：0.73~0.95）。因此， GFAP 在区分颅内外病变上比 S100β 具有更好的辨别能力，且对 mTBI 具有更好的特异性。2 轴索损伤生物标志物轴突是离开神经元细而长的突起，可将电脉冲从神经元的胞体传导出去。通过 CT 来诊断轴索损伤往往非常困难，MRI 的分辨率高于 CT，但时效性差 ，故研究用于诊断轴索损伤的标志物尤为必要。目前有三种生物标志物可用于反映轴突损伤，即 Alpha- Ⅱ血影蛋白降解产物（ alpha- Ⅱspectrin breakdown products， SBDPs）、 Tau 蛋白和神经细丝（ neurofi lament， NF）。2.1 Alpha- Ⅱ SBDPsAlpha- Ⅱ SBDPs 是轴突细胞骨架的主要结构成分。Chen 等证实在 TBI 后的早期，脑脊液中 SBDPs 的水平和动态变化可用于预测患者损伤的严重程度和临床结果。一项研究检测了 TBI 患者中的血清 SBDPs，发现其水平在轻度和中重度患者中均升高，且与对照组比较有统计学差异，但轻度和中重度组比较则差异无统计学意义 。故目前的研究支持 Alpha- Ⅱ SBDPs 用于诊断 TBI 而不是mTBI。2.2 Tau 蛋白Tau 蛋白是一种参与轴突微管束组装和轴突运输的细胞内蛋白。Lippa 等 证实 Tau 蛋白在中重度 TBI 患者脑脊液中表达较高，且可预测损伤的严重程度和预后。一项研究证实脑外伤患者血清中 Tau 蛋白的异常升高与神经细胞的过度凋亡以及氧化应激反应的过度激活有关 。Mohamed 等证实 TBI 患者可表现为神经认知缺陷，与创伤后数年脑中 Tau 蛋白沉积增加有关。Wallace 等 使用超灵敏单分子阵列检测了脑震荡患者伤后血浆 Tau 蛋白水平，证实其不能预测轴索损伤的严重程度。因此， Tau 蛋白在 TBI 后脑脊液中表达更高而在外周血中表达较低，且外周血中 Tau 蛋白水平在诊断 mTBI 方面不准确，但可能与 TBI 患者的长期预后有关。2.3 NFNF 是神经元细胞骨架的组成部分。TBI 发生后，钙向细胞内流入可触发磷酸化级联反应导致轴突损伤。Yang等检 测 了 三 种 大 鼠 TBI 模 型 伤 后 24 h 脑 脊 液 和 血清，发现存在高水平的过磷酸化神经丝（ phosphorylatedneurofi laments， p-NF）。Gatson 等 使用酶联免疫吸附测定法比较了 mTBI 患者和健康对照患者血清中 p-NF 水平，证实 mTBI 患者在伤后第 1 天和第 3 天 p-NF 血清水平显着升高（均 P<0.01）。Korley 等 使用 Quanterix Corporation数字免疫测定法检测了约克夏猪 TBI 模型 NF 水平，在损伤后 2 h 首次检测到 NF 水平升高， 72 h 达到峰值，并在第10 天仍然升高。Iverson 等在 HD-1 单分子阵列（ Simoa）仪器上使用 Human Neurology 4-Plex A 测定法检测了 mTBI患者血清 NF 水平，发现其水平高于无 mTBI 患者，且mTBI 总样本中年龄和 NF 水平之间存在高度相关性（ r =0.80），且与患者的预后有关。但该研究同时检测了 40 个骨科损伤患者的血清 NF 水平，发现也存在表达增高现象，指出 NF 作为 mTBI 的血液生物标志物特异性较差。且在受伤开始到血液中 p-NF 水平升高之间时间滞后，可能会限制NF 在急性期作为辅助诊断的有效性。然而，当用于预测TBI 患者预后时则 NF 可能是有用的生物标志物。3 神经元损伤生物标志物神经元是存在于中枢和外周神经系统内的一种特殊类型的细胞，可处理并传输电和化学信号，可通过突触与相邻的神经元接口形成神经网络。TBI 后继发的炎症反应明显上调 , 可使神经元凋亡坏死和从而影响患者预后。目前有两种生物标志物可用于评估神经元损伤，即神经元特异性烯醇化酶（ neurone specifi c enolase， NSE）和UCH-L1。3.1 NSENSE 是存在于神经元胞体中的一种特异性糖酵解酶，在神经元损伤时可释放到细胞外。在急性情况下，血清NSE 是神经元损伤程度的良好预测因子，但它也有严重的缺点，如缺乏神经元特异性且可致溶血反应，故血液中的NSE 难以检测或存在假阳性结果 。一项研究证实其可在神经损伤后升高， TBI 患者伤后血液中 NSE 水平与不良预后有关。另一研究分析了 NSE 在严重 TBI 患者的时间分布（入院时及入院后 24、 48、 72 和 96 h 血样）与预后的相关性，结果示仅在入院后 48 h 的表达水平与预后相关。李晓兴等动态监测了 NSE 在脑外伤患者中的表达，发现仅在GCS ≤ 8 分组的表达与正常患者差异有统计学意义且与预后相关，而 GCS ≥ 8 分组则无意义。因此， NSE 可用于评估中重度 TBI 患者的预后，但目前尚无研究证实 NSE 可用于 mTBI 的诊断及评估预后。3.2 UCH-L1UCH-L1 是参与泛素在神经元内代谢的一种蛋白质。Ramezani 等通过 Meta 分析评估了 UCH-L1 预测 TBI 的价值，发现在 mTBI 后颅内病变预测中 UCH-L1 的 SROC曲线下面积为 0.83（ 95％ CI ：0.80~0.86），且伤后 6 h 血清 UCH-L1 水平在颅内病变预测中的诊断优势比为 680.87（ 95%CI ：50.50~9 197.97），说明 UCH-L1 在预测 mTBI 患者 CT 表现方面具有良好的价值。另一研究也证实血清UCH-L1 在预测 mTBI 的 CT 表现方面具有高准确性，是一种很有前景的血液诊断生物标志物 。Bazarian 等研究证实血液 UCH-L1 水平能够区分 mTBI 患者与无颅脑损伤的患者，与 GFAP 相似，其水平越高，则患者越需要神经外科手术干预。Takala 等 比较了 324 例 TBI 患者血清UCH-L1 和 GFAP 水平，根据 GOS 评分，在伤后 48 h 内的UCH-L1 和 GFAP 水平越低，患者预后越好。笔者认为神经生物标志物在 ED 可用于诊断 mTBI，必须满足以下标准 ：⑴伤后不久即可在外周血中检测到 ；⑵测试应具有足够的灵敏度 ；⑶其水平不受非头部创伤的影响。最符合上述标准的是 GFAP 和 UCH-L1，可在伤后不久的患者血液中检测到显着升高，且不受非头部创伤的影响。Diaz 等发现在 mTBI 后同时检测分析 UCH-L1 和GFAP 的结果优于单独分析一种，单独分析这两种生物标记物对于区分 TBI 患者和健康对照者均具有良好的敏感性（对于 UCH-L1 和 GFAP，受试者特征分析曲线下面积分别为 0.87 和 0.91），而将两者结合起来分析诊断 mTBI 有更高的灵敏度和特异度（曲线下面积为 0.94）。4 结语由于 GFAP 和 UCH-L1 在 mTBI 患者伤后不久在外周血中升高，且其水平不受非头部损伤的影响，所以是目前在 ED 用于诊断 mTBI 的最有效的神经生物标志物。急诊医师及时检测外周血 GFAP 和 UCH-L1 的水平，可有助于早期诊断 mTBI 并可减少患者行 CT 扫描的次数。
