邓松筠 蔡君婷 翻译 张丽娜 校对
摘要
创伤性脑损伤(TBI)是人类最常见的疾病之一，可导致幸存者长期残疾。新出现的数据表明，TBI后数年仍会发生功能改善或恶化。在这方面，TBI被认为是晚年神经退行性疾病的危险因素。TBI包含了多种疾病过程，其中不同的损伤亚型和多种分子机制相重叠。识别和测量这些亚型是发展针对特定病理生理学过程进行治疗的精准医学所需要的。创伤性微血管损伤是一种常见但研究相对较少的TBI内表型。在本篇综述中，我们描述了人和动物TBI中微血管功能障碍的证据，探讨了血管功能障碍在神经退行性疾病中的作用，并讨论了血管导向治疗在改善TBI相关神经变性方面的潜在机会。我们讨论了血管导向疗法在TBI中的治疗潜力，以及临床前模型的应用和局限性。
创伤性脑损伤(TBI)是一种普遍存在的疾病，影响着全世界所有年龄、种族和社会经济阶层。尽管可能有很多TBI未被报告，仅在美国，每年至少有280万人因TBI至急诊科就诊。TBI在低收入和中等收入国家的发病率更高，是这些国家年轻人死亡和残疾的主要原因。由于头部损伤经常影响年轻人最强的年龄段工作能力，与其他伤害和疾病相比，累积的生产力损失更高。即使是轻度TBI(MTBI)（通常被称为脑震荡），占所有TBI的80%-90%，也会造成巨大的社会和经济负担，并占TBI总寿命成本的44%。随着人口老龄化，老年人跌倒引起的TBI正变得越来越普遍，并且由于共存的内科疾病、抗凝剂的使用和疾病恢复缓慢，与更高的发病率和死亡率相关。公共卫生倡议侧重于通过自行车头盔、跌倒预防、安全带使用、运动影响政策的改变和其他公共安全措施来预防伤害，在降低严重TBI相关发病率和死亡率方面非常有效。临床管理的重点是在严重损伤的情况下控制颅内压和脑水肿、缺氧或脑代谢需求，尽管这些干预措施对临床结果的影响不尽人意。此外，没有任何疗法可以减轻轻度TBI造成的残疾，而这一直被医疗保健系统所忽视。
传统上，TBI被概念化为由初始机械冲击引起的初级损伤事件，继发性损伤是由于对初级损伤的分子和细胞反应而引起的。继发性损伤可在周围脑组织中引起级联反应。即使在最严重的情况下，这种继发性损伤也被认为只会持续几周或至多一个月，随后的恢复轨迹通常在几个月内或至多1年内基本完成。过去十年积累的证据已使人们认识到，对于许多患者来说，TBI的后果在最初恢复的急性时期之后很长时间仍在继续演变。纵向研究表明，TBI后的结果并不是固定的，因为在损伤后许多年，神经功能可能会有所改善和/或恶化。因此，TBI可以被最好地概念化为由损伤引发的慢性健康状况，它会引发长期的、仍然知之甚少的下游事件，这些事件可以影响大脑功能数十年，并对多种健康结果产生终身影响。
鉴于其复杂性，我们迫切需要更好地了解在急性期和慢性期导致TBI相关功能障碍的具体病理生理机制。在动物模型中，针对参与继发性损伤的分子靶点的干预已经成功地限制了损伤的范围并改善了神经恢复。这些结果说明有效的治疗干预是可能的，但治疗效果尚未在人体中实现。在本综述中，我们特别关注与TBI相关的脑微血管损伤，讨论血管损伤与TBI慢性神经退行性后遗症的关系，并强调临床前和临床研究的契机，以提高我们对该疾病的认识，促进有效疗法的发展。
TBI后创伤性血管损伤
神经血管单位
大脑依赖于稳定的血液供应，这种供应对脑组织不断变化的新陈代谢需求有敏锐的反应。大脑实质由长度约400英里的动脉、小动脉、毛细血管、小静脉和静脉组成的血管网络供应。沿该网络分布的几种细胞类型协同调节脑血流(CBF)、血管通透性和微量营养素供应。这些细胞统称为神经血管单位(NVU)。NVU由血管内皮细胞、平滑肌细胞(动脉、小动脉和小静脉水平)和周细胞(毛细血管水平；图1A)组成，他们有助于调节血管张力、神经元和血管周围星形胶质细胞。内皮细胞由细胞间紧密连接和粘附连接形成单细胞层，组成血脑屏障(BBB)，其中85%由毛细血管内皮细胞提供。这个BBB在全身血管系统和脑实质之间形成了一个精细调节的屏障。NVU的所有组成部分在正常生理条件下相互作用，以形成一个完整的系统，敏锐地响应不断变化的大脑和系统因素。这一过程被称为神经血管偶联，作为神经元活动的一个功能，以确保CBF和跨BBB的微量营养素供应相一致。
脑损伤后，NVU各元素之间的正常交流模式可能会发生严重改变(图1B)。NVU功能紊乱导致CBF的不适当改变，以响应受损脑的代谢需求的改变。BBB功能障碍由于蛋白质和电解质泄漏而破坏细胞外环境，并可触发其他下游过程，如小胶质细胞激活和募集。新出现的证据，如我们下面所讨论的，表明这些干扰持续的时间比之前假设的要长得多，并且可能在原发损伤后很长一段时间内导致持续的神经病理改变。
来自人类患者的证据
临床证据表明，微血管功能障碍延伸到TBI相关损伤的范围。组织学上检测到的缺血性损伤见于近60%的致命性TBI，而缺乏大血管闭塞的证据。在中度至重度TBI中，较大的脑动脉血管痉挛可导致脑缺血，但更普遍存在的创伤诱导的血管损伤发生在小动脉和毛细血管水平。Rodriguez-Baeza等人进行了血管铸型，以检查在严重头部创伤后死亡的患者的大脑微循环。他们发现，中层和深层皮质血管区的小动脉和毛细血管显示出广泛的损伤，其特征是内皮细胞表面凹陷，血管壁纵向折叠，管腔直径减小，以及皱褶形成，表明内皮和平滑肌细胞之间的分离和BBB的破坏。值得注意的是，较大的软脑膜和软脑膜下血管在组织学上是正常的。在非致命性脑损伤中，脑血管内微血栓似乎是一个几乎普遍的特征；Stein等人在啮齿动物、猪和人TBI标本中观察到小动脉和小静脉中的血管内血栓形成。使用在阿尔茨海默病(AD)的BBB破坏研究中使用的相同动态对比增强MRI技术，在遭受亚脑震荡损伤(没有临床脑震荡迹象)的美式足球运动员中观察到多处BBB破坏。在内皮水平，内皮素-1(一种充当血管收缩剂的肽)在TBI后上调并激活VEGF 、MMPs和其他炎症途径。这些分子反过来又促进了BBB的进一步破坏。
微血管损伤后遗症并不局限于原发损伤后的急性期。Hay等人研究了长期TBI幸存者(受伤后1-47年)的脑组织检查，其中47%幸存者脑组织纤维蛋白原和免疫球蛋白G免疫染色示，血管周围和实质灰质中有多灶性BBB分解的组织学证据。Tomkins等人使用对比增强MRI来评估在损伤后亚急性(1周)至慢性(3个月)期间评估的相对轻度头部损伤(GCS>13)的受试者。他们发现，发展为创伤后癫痫的受试者比那些有TBI病史但没有癫痫的受试者更有可能有BBB功能障碍(82%对25%)。在4名受试者中，使用这种MRI技术显示在受伤1.5-后BBB明显的破坏。Doherty等人使用免疫组织化学技术检查了一例慢性创伤性脑病(CTE)患者，以检测BBB紧密连接蛋白claudin-1和zona occludens-1的表达。血管周围p-tau出现在紧密连接蛋白表达降低的部位。在这些部位纤维蛋白原和免疫球蛋白G外渗也很显着，表明BBB功能障碍。同样，Tagge等人在4例亚急性至慢性轻度脑震荡损伤的患者中，发现局部皮质病变伴血管周围免疫球蛋白G积聚。这些发现与局灶性微血管损伤部位的血清蛋白外渗和积聚是一致的。严重脑损伤后，由脑脊液/血浆蛋白比值超过0.007确定的急性期BBB破坏，可能与较差的长期结果相关，尽管整个TBI谱的预后意义需要进一步探讨。
除了BBB的这些变化外，人们对TBI后CBF进行了广泛的研究，大多数是在损伤后几天内的急性期，尽管有几项研究已经对TBI后数周到数年的CBF进行了研究。有大量关于人类的文献表明，脑功能缺损在TBI（包括重复的轻度TBI）后是常见的。使用SPECT来测量慢性TBI患者的区域CBF的研究一致发现，症状性TBI受试者的子集中发现低灌注区域。SPECT灌注改变与神经心理或神经功能缺损显着相关。使用氙计算机体断层成像（CT）的研究报告了类似的发现。除了核医学研究外，先进的MRI技术也有助于评估创伤性微血管损伤。动脉自旋标记(ASL)揭示了各种TBI严重程度患者的全局和区域静息CBF的改变。Kim等人的研究显示，慢性中重度TBI患者整体CBF降低，丘脑、后扣带回皮质和额叶皮质区域灌注减少。在慢性损伤受试者的ASL fMRI工作记忆范例中，静息CBF降低的区域也改变了与任务相关的激活。区域相对CBF也可以用灌注加权成像测量。TBI后CBF改变的确切原因尚不清楚。CBF降低可能是由于损伤组织的代谢需求降低，导致与之匹配的血流量减少。然而，使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)的研究表明，在TBI后葡萄糖代谢被破坏，发生增加或减少的改变，但与结构异常的相关性尚不明确。
上述研究描述了TBI后静息CBF的变化。此外，脑血管储备，或大脑血管系统对血管扩张或收缩刺激的反应能力，称为脑血管反应性(CVR)，在TBI后可以发生改变。屏气(引起诱导性高碳酸血症)、过度通气、CO2吸入或乙酰唑胺给药可与非侵入性成像技术结合使用来评估CVR。经颅多普勒超声(TCD)，近红外光谱分析(NIRS)和磁共振成像(MRI)是最近研究中最流行的检查TBI后CVR的方法。TCD具有很高的时间分辨率优势，但空间分辨率较差。一项针对299名急性TBI患者的大型前瞻性研究通过TCD评估了脑血管痉挛的发生率。近一半的患者至少符合一种TCD血管痉挛标准。在急性期之后，对暴露于重复轻度TBI的专业拳击手的研究表明，当同时使用TCD和NIRS测量时，在亚急性期CVR降低。在拳击手中，较低的CVR测量值与更严重的神经认知功能障碍相关，与头部损伤暴露呈负相关。最近的一项荟萃分析中，三项研究通过TCD检查了42名运动员(主要是拳击手和曲棍球运动员)和33名健康对照者的运动相关脑震荡和CVR。三项研究均发现轻度TBI后急性期的CVR降低。
NIRS已被用于研究TBI后的CVR以及其他神经疾病。NIRS可以测量CBF的变化以及组织中氧和脱氧血红蛋白浓度的相关变化。与TCD一样， NIRS提供了非常高的时间分辨率，虽然空间分辨率优于TCD，但不如MRI高。NIRS允许在与血红蛋白浓度、颅骨厚度和颅外循环无关的动态变化期间随时间进行可靠的CVR测量。NIRS已被用于评估一间重症监护病房中37名急性TBI患者的CVR指数。在TBI慢性期也应用了NIRS。在慢性中重度TBI患者中(平均TBI后)，与15个年龄性别匹配的对照组相比，CVR仍显着降低，表明CVR受损是至少一部分患者的长期缺陷。值得注意的是，CVR异常与认知表现是相关的。
CVR也可以通过MRI结合高碳酸血症的刺激来进行测量。CVR对区分受伤和未受伤的受试者比CBF更敏感。即使没有显着的结构异常或CBF异常，即使是相对轻微的损伤，也可以观察到对诱导性高碳酸血症(呼气末二氧化碳=50 mmHg)的反应受损，这表明脑血管储备在一些TBI患者中是慢性受损的。应该注意的是，虽然这些反应在TBI受试者中与健康、未受伤的对照受试者相比是异常的，但它们并不能说明这些血管所供应的脑组织的代谢障碍是否会以氧和葡萄糖传递受损的形式出现。
来自临床前动物模型的证据
颅脑损伤的动物模型加深了我们对TBI血管后遗症的理解。动物模型允许使用在人类患者中不能使用的方法来研究TBI相关的血管病理学。在动物模型中，BBB外渗是典型的组织学研究。常见的方法包括免疫球蛋白G(IgG)和纤维蛋白等内源性标志物的免疫染色或外源性伊文思蓝或荧光素钠染料的荧光检测。其他方法包括计算脑含水量以显示水肿的证据(湿干重量比)，通过免疫组织化学技术测量血管密度，或是全脑、半脑或显微解剖脑裂解物中紧密连接蛋白或mRNA表达的生化变化。新出现的功能评估侧重于CBF和颅内压，可以分别通过超声图和遥测测量。随着这一领域的发展，人们非常希望将重点放在可用于临床和动物模型的模拟、翻译生物标记物上，以评估脑血管损伤。
啮齿动物和猪流体冲击损伤(FPI)、控制性皮质冲击(CCI)、冲击伤和其他闭合性颅脑损伤(CHI)模型后的常见血管表现包括对白蛋白通透性增加，白细胞与血管内皮细胞粘附的增加，减少紧密连接蛋白的表达，细胞内连接扩大，周细胞急性丢失，并周细胞和内皮细胞之间干扰交互作用。在旋转损伤和FPI后CBF降低，而据报道在冲击伤和CCI后颅内压升高。这两种现象都被假设为内皮破裂和功能障碍的结果，进而影响血管张力的稳态调节。
损伤诱导的CBF和微血管循环减少可导致微血栓形成和组织缺氧。与假手术组动物相比，暴露于CCI的动物在实质毛细血管中稳定的白细胞-血小板聚集的发生率更大。微血栓聚集可导致继发性损伤，包括血肿形成和水肿。除了局部变化外，血管源性水肿还可以引起与人类在TBI后看到的类似的大体结构变化，例如CCI或CHI之后的半球扩张和中线移位。设计用来模拟脑震荡损伤的较温和的头部撞击模型显示了微血管系统的类似改变，包括内皮不规则，毛细血管变形，以及超微结构水平上的周细胞和血管周围星形胶质细胞的破坏。因此，动物模型中TBI后的血管病变可能是实质性的，这取决于损伤类型和严重程度，这与人类非常类似，尽管损伤诱导的脑血管表型的确切变化机制尚不清楚。
动物研究已经报道了MMP-9在CCI后的表达增加。此外，与野生型对照相比，通过CCI后外源性异硫氰酸荧光素(FITC)标记的BSA外渗来测量MMP-9基因敲除小鼠，表现出的血管通透性减弱，这与认知行为改善相关。抑制MMP-9也减轻了CCI后的长期组织损伤。使用siRNA抑制claudin-5（一种对小分子跨血脑屏障运输非常重要的紧密连接蛋白）增加了跨血脑屏障的水运输，导致脑水肿，表明claudin-5可能是紧急治疗TBI相关BBB功能障碍的靶点。抑制内皮素-1受体在FPI小鼠模型中可降低VEGF和MMPs的表达并减少脑水肿，类似在人体内的情况。水通道蛋白也是血管内稳态的组成部分，并且被认为在水的流入和流出中起作用。水通道蛋白-4(AQP-4)的遗传缺失可防止CCI后细胞毒性水肿并降低颅内压，但不影响外渗结果或CSF示踪剂摄取。值得注意的是，AQP-4在人类AD和动物AD模型中的表达发生改变，并可能在β-淀粉样蛋白(Aβ)清除和降解中发挥作用。然而，脑脊液和间质液体流动和血管周围引流途径控制TBI前后脑中废物产物清除的机制尚未完全清楚。
TBI相关神经变性
20世纪代，在遭受反复头部创伤的职业拳击手中首次描述了TBI后的神经退行性疾病，被称为拳击性痴呆，人们认识到头部撞击史与AD和其他痴呆、帕金森病(PD)、和/或肌萎缩侧索硬化症的发展相关。虽然这远不是普遍存在的，但患者及其家人对这些长期后果的可能性非常关注。旨在更好地理解这一关系的流行病学研究是多种多样的。人们早就认识到，中年的中度和重度TBI与晚年痴呆的风险增加相关，相对风险(RRs)在2.5-5.0之间。几项前瞻性观察研究未能建立轻度TBI(一种更常见的损伤)与晚年痴呆之间的关系。最近，流行病学研究表明，轻度TBI也与痴呆的风险增加相关，RRs在1.3-2.0之间。多发轻度TBI患者的RRs接近单发重度TBI患者的RRs。更详细的前瞻性研究对于更好地了解患者和与后期神经退行性变相关的损伤特征至关重要。
人们经常断言TBI相关的痴呆类似于AD，AD是普通人群中最常见的痴呆类型。然而，先前对与TBI相关痴呆的病因学的研究是使用图表回顾或临床访谈来确定痴呆，这被认为是低特异性的。以往对TBI相关性痴呆的研究没有使用痴呆亚型的病理学确认，而这是公认的金标准。此外，之前没有任何研究使用现代神经学诊断工具，如神经成像或CSF、血清或血浆中的生物标记物分析，它们被认为能对临床诊断进行改进。尽管TBI后长期的神经退行性变带来了巨大的社会负担，但人们对所涉及的病理生理学知之甚少。没有生物标记物可以预测识别有进行性神经退行性变风险的个体，因此，没有有效的治疗方法来预防或减缓这一过程。尚不清楚早期或中年的脑创伤是否会加速和增加AD型病理的风险，或者TBI相关的痴呆是否是一种不同的病理实体。
最近的许多注意力都集中在那些暴露于轻度重复性亚脑震荡损伤的神经退行性后遗症上，例如那些由于多次运动相关撞击而产生的后遗症，类似于在Martland的原始病例系列中诊断为患有拳击痴呆的那些。现在将其称为CTE，只有在死后进行神经病理检查才能做出诊断。尽管对于CTE的临床特征(可能包括记忆障碍、人格改变和神经精神障碍)有很多非专业媒体的关注，但临床标准还没有得到严格的定义。最近强调了准确描述CTE诊断的重要性。CTE的神经病理也很复杂，包括tau和Aβ沉积、神经元和轴突丢失和胶质增生。CTE最一致的神经病理学特征是磷酸化tau蛋白(p-tau)在血管周围区域和沟深处的积累。虽然在脑损伤后可以观察到Aβ病理改变，但在单次中重度脑损伤后的CTE和长期存活者中，tau病理改变都是突出的。急性颅脑损伤后可见Aβ斑块，但在长期存活者中更少见，并且更有可能以成熟的纤维形式存在。新出现的临床前证据表明，病理上的这种变异性可能受到受伤年龄和潜在遗传因素的影响，最有趣的是，这可能会影响TBI后的行为。
血管功能障碍与神经变性
鉴于血管功能障碍在轻度至重度TBI后普遍并持续存在，而神经退行性变是某些TBI后的迟发型结果，因此有理由认为两者可能存在联系。到目前为止，我们关于血管功能障碍和神经变性的了解大部分都是在AD的背景下描述的，其中有越来越多的证据表明血管功能障碍在发病机制中起作用。患有AD和相关痴呆的患者经常表现出脑微循环的改变，包括毛细血管密度降低，微血管壁纤维透明变性，紧密连接和粘附连接丢失，以及BBB通透性增加。AD的神经病理特征包括含有Aβ的斑块和由高度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结。AD的二次冲击血管假说提出血管和血脑屏障破坏是导致Aβ在大脑中沉积和积累的起始事件。最近的证据表明，BBB通透性的改变可以在认知衰退的早期阶段被检测到。在极轻度认知功能障碍的受试者中发现AD生物标记物Aβ和tau的变化之前，可以检测到CSF周细胞可溶性血小板衍生生长因子（PDGF）受体β标记物的变化。观察数据表明，高血压和高脂血症等血管危险因素的治疗与AD风险的降低有关，但缺乏严格的前瞻性研究。血管功能障碍导致神经退行性病变有几种不同的方式，包括低灌注/缺血、BBB破坏和内皮功能障碍。
低灌注/缺血
神经血管耦合是特别相关的，调节CBF以精确匹配周围脑组织中的神经元活动和细胞代谢。血管平滑肌细胞和周细胞分别在小动脉和毛细血管水平上调节血管直径以调节流向神经元的血流。CBF轻度降低影响神经元的蛋白质合成和突触可塑性。CBF的显着降低引起ATP的产生减少，扰乱神经元电解质平衡，使动作电位的传播受损，导致严重的神经元功能障碍。当CBF降低超过80%时，神经元细胞就会死亡。即使在认知功能下降开始之前，在AD的高风险个体中已经观察到CBF的减少。在动物模型中，低灌注可诱导AD样神经病变，包括Aβ和高度磷酸化tau的积累，并导致脑血流量降低。现已对脑血流量减少导致神经病理的机制和后果有所了解，包括缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)依赖的Aβ产生的增加以及Aβ清除所需的转运体的改变。有趣的是，在认知障碍和显着的皮质Aβ沉积之前，在4至5个月大的淀粉样前体蛋白(APP)/ps1小鼠(AD的临床前模型)中已检测到微动脉瘤形式的微血管病变。在药物诱导的PD模型中，急性、亚急性和慢性 MPTP暴露导致黑质纹状体通路内的血管强度、长度和数量减少。特别是这些血管表型可能与CBF中可检测到的变化密切相关，提示在神经退行性变的临床前模型中，大脑血管系统普遍存在脆弱性。即使没有CBF变化，也有证据表明AD的CVR受损，反映了脑血管储备的损害。因此，即使在基线时CBF没有受损，当生理应激时血管反应也可能是不正确的。
由于大麻素以类似的方式调节血管张力，机制研究已经探索了大麻素受体CB1和CB2在这一过程中的作用，包括阐明了潜在的内皮上非典型大麻素受体的作用。大麻素受体激活通过直接抑制平滑肌收缩力而引起血管舒张，并刺激内皮源性血管扩张剂的释放。然而，在应激条件下，大麻素受体的激活可以降低CBF。阿门塔等通过荧光素钠摄取发现CB2基因缺失的小鼠BBB外渗增多。尽管可以获得的人类数据很少，但CB1和CB2在AD患者脑中的表达发生了改变。
BBB功能障碍
低灌注还会导致活性氧的释放，从而损害血管内皮细胞并破坏BBB。就像CBF改变一样，BBB功能障碍在AD的早期阶段以及其他神经退行性疾病中已经被显示出来。Montagne等人使用基于MRI的方法检查BBB渗漏，发现在正常衰老过程中，海马和齿状回的BBB通透性增加。通过生物标志物的测量发现BBB破坏与周细胞损伤有关，这表明存在毛细血管水平的功能障碍。进一步的研究表明，使用动态对比增强MRI确定，在临床轻度认知障碍和早期AD的患者中BBB的破坏是明显的。在PD中也观察到BBB分解，尤其是在血管性PD中，其纹状体的血管病变以及腔隙性梗死是特征性的。在以脊髓上运动神经元变性为特征的肌萎缩侧索硬化症中，脊髓及其血液供应之间存在类似的退化，表明BBB破坏在各种神经退行性疾病的病理生理学中是常见的。
神经退行性疾病中BBB功能障碍的机制尚不完全清楚。在几种神经退行性疾病中，许多紧密连接和相关蛋白的表达水平降低。这些变化可能与衰老和受伤的大脑中周细胞的功能障碍和丢失有关，周细胞表达紧密连接形成所需的许多蛋白质。MMP负责降解许多紧密和粘附连接蛋白，MMP活性在许多这些疾病中增加，并可能在BBB分解中发挥重要作用。这些蛋白质合成减少和/或分解增加使BBB发生“渗漏”，允许先前被排出的蛋白质和其他循环因子进入脑实质，导致毒性血清蛋白在脑中聚积和/或反应性级联，加剧进一步的神经血管损伤、脑水肿和神经元毒性。最近的一项研究表明，周细胞的损伤导致PDGF受体-β依赖性信号通路降低与血管周围区域AQP-4表达增强、基底膜和紧密连接蛋白下调、血脑屏障通透性增加以及血清生物标志物S100B和神经元特异性烯醇化酶的变化有关。这些研究表明，在TBI后维持周细胞-内皮完整性的药理学方法是一种有吸引力的治疗策略。
BBB的适当功能不仅是为了保护大脑免受外周毒素的侵害，而且是为了适当地从脑实质中去除蛋白质和其他物质。在AD动物模型和人类患者中，通过血脑屏障的Aβ清除受到破坏，进而促进脑实质内淀粉样沉积的聚集，特别是在脑血管系统的血管壁内，这一现象被称为脑淀粉样血管病（CAA）。载脂蛋白E(ApoE)是大脑中的主要脂质载体，并且部分通过其对脑血管系统的作用来调节AD中的Aβ积累。有3种apoE亚型(apoE2，apoE3和apoE4)，其中apoE4与Aβ代谢受损和AD风险增加有关。最近，Robert等人使用组织工程方法显示，与其他apoE亚型相比，apoE4在促进Aβ跨合成血管运输方面效率较低，从而支持了apoE4增加神经退行性疾病易感性的机制。
内皮功能障碍
除了BBB破坏外，内皮细胞还可能以其他方式参与神经退行性病变。当从患有AD尸检样本（但未与年龄匹配的对照）的大脑中分离出脑微血管时，发现它们释放更高水平的炎症介质白细胞介素(IL)-1B、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1-以及VEGF、MMP-9和Angiopoietin-2。来自AD微血管的内皮细胞合成凝血酶，一种已知具有神经毒性作用的蛋白质。在这些AD受试者的血管壁中检测到高水平的凝血酶，但未在对照组中检测到，并且在AD受试者CSF中也可以检测到高水平的凝血酶。在2个转基因小鼠AD模型中，发现脑血管系统表达凝血酶、肿瘤坏死因子α、IL-6、MMP9和IL-1β。当使用针对VEGF和PDGF受体的多激酶抑制剂sunitinib对这种所谓的“血管激活”表型进行药理学靶向抑制时，这些分子的表达被钝化，动物的认知行为得到改善。在体外，苏尼替尼阻断内皮细胞释放MMP9、TNFα和Aβ，提示其作用是在内皮水平上介导的。
展望未来：TBI的血管导向治疗药物
虽然人类脑血管系统的创伤性损伤和神经退行性疾病之间的直接联系尚未被证实，但上面提出的证据表明，TBI相关的神经变性可能至少部分是慢性微血管病变的结果，类似于血管性痴呆并且血管对痴呆有一定作用。总之，这些临床和临床前观察表明，针对脑微血管系统的治疗是TBI相关神经退行性疾病研究中具有希望的领域。
动物研究已被广泛用于为TBI治疗药物提供靶点验证和概念验证疗效的数据，并且存在许多有前景的药物对微血管系统有影响(图2)。在硬膜下出血损伤模型中，用非甾体抗炎药阿司匹林预处理可以抑制实质血管的血栓形成，防止因灌注不足和缺血引起的继发性损伤。活化蛋白C(APC)是一种丝氨酸蛋白酶，具有抗炎、抗血栓和神经退行性变的作用，已被证明在TBI的CCI模型中促进血管生成和改善结果。最近，3K3A-APC（APC受体蛋白活化受体的激动剂）已被证明在使用血管内溶栓剂或机械血栓切除术治疗人类缺血性卒中后，可以降低出血率。这些数据表明，该制剂可能是治疗TBI相关损伤的有效和安全的药物。
已发现许多影响TBI后的BBB通透性的因素。锂和丙戊酸共同治疗心境障碍和癫痫发作的临床疗法，显示了在减弱由IgG外渗测量出的BBB损伤方面的前景，并且还改善了CCI后的长期功能恢复。改善TBI诱导的病理生理学的其他方法包括抑制内源性MMP-9，VEGF和内源性大麻素降解途径。已经发现使用褪黑素急性抑制MMP-9可以防止CCI诱导的BBB通透性改变和水肿。VEGF抑制剂治疗降低了FPI后血管对白蛋白的通透性并上调紧密连接蛋白。此外，抑制2-花生四烯醇甘油和n-花生四烯醇乙醇胺的内源性大麻素降解保护了TBI后BBB的完整性并挽救了行为表型。。
大多数但不是所有的研究都显示了TBI后不良结果与人类apoE4携带者状态之间的关联。虽然这种差异背后的确切机制尚不清楚，但不同的apoE亚型明显影响BBB的恢复，其中人类靶向替代apoE3小鼠在TBI后表现出比apoE4小鼠更快的恢复。相对于野生型对照组，apoE基因缺陷的小鼠在轻度重复性闭合性脑损伤后也表现出更大的轴突损伤和认知恢复受损。在高水平表达人类淀粉样前体蛋白(AD病理模型)的小鼠中，暴露于CCI后，人类apoE4的表达与齿状回中硫黄素S染色显示的Aβ沉积相关，在表达人类apoE3或apoE缺乏的小鼠中未观察到这种影响。Aβ沉积发生在比未暴露于TBI的同一小鼠模型中年轻得多的年龄。因为apoE4通过脑血管系统损害Aβ的清除，这些数据表明apoE可能通过血管机制影响神经退行性病变，并且这一现象因脑损伤而加剧。apoE模拟肽COG1410在CCI后急性期减少了BBB破坏和脑葡萄糖摄取。
使用外源性对血管形成和维持很重要的内皮祖细胞和间充质干细胞的研究示，在FPI后增加微血管密度，减少FPI和CCI后的BBB外渗，并在FPI之后减少水含量等方面有很好的前景。Nikolian等人发现使用促进屏障完整性的内皮保护复苏策略可以减弱猪模型中重度TBI后内皮通透性的增加。同样，一项小型回顾性研究显示，大麻使用(激活大麻类系统并可影响血管张力)与TBI后的结果改善之间存在关联。虽然是初步的，但这些数据提高了这些血管导向疗法可能预防或限制TBI后继发性损伤的可能性。然而，应该注意的是，这些试验大多集中在急性治疗；这些干预措施是否在更长的时间内是持久的，或是在受伤后的慢性阶段实施时有效，仍有待研究。
虽然最近的一些研究显示了初步的转化前景，但我们必须记住，同样引人注目的TBI疗法，同样基于良好的临床前观察，并没有转化为对人类疾病的有效干预。为改进TBI相关临床试验召开的几个专家小组的共识强调了TBI成像和分子生物标记物的迫切需要，这些分子生物标记物有助于(1)确定脑外伤患者的亚组，这些亚组具有特定的脑部病理学，可被选择用于靶向治疗，(2)确认治疗正在使用所提议的分子靶点，以及(3)药代动力学和治疗疗效的测量。在这方面，BBB破坏和其他血管病理改变的生物标志物也正在研究中。BBB受损最常见的生物流体生物标志物是CSF：在轻度认知障碍、阿尔茨海默病和严重TBI中血清白蛋白比率会发生改变，但在较轻形式的TBI中没有明显改变。可溶性PDGF受体-β从周细胞脱落，可用于区分周细胞损伤与脑内皮细胞或血管平滑肌细胞损伤。这些其他血管细胞类型的标记物的发现将是重要的，因为将确定生物流体水平的可溶性PDGF受体-β是否与颅脑损伤相关的神经退行性变有关。我们还需要开发和利用成像生物标记物，利用NIRS、ASL和CVR等现有技术评估血管损伤和BBB通透性。需要更多的研究来评估这些影像学标记物的纵向变化，以便它们可以用于识别血管功能障碍的患者，并监测他们对血管导向治疗药物的反应。这些生物标记物的确认和实施对于使长期结果的研究切实可行至关重要。
转化应用不成功的另一个原因可能是在啮齿动物或猪的模型中难以建模创伤性血管损伤。尤其是啮齿类动物拥有比人类更强壮和更有弹性的脑血管系统，这不同的循环脂蛋白影响血管健康的假想结果。具体地说，由于野生型小鼠不表达胆固醇酯转移蛋白，与人类相比，它们具有更高水平的血管保护性高密度脂蛋白，因此对动脉粥样硬化具有抵抗力。此外，诱导头部损伤的方法也是一个同样重要的考虑因素。虽然没有单一的动物模型能够代表人类TBI的所有血管改变，但旋转平台显示出希望。从生物力学的角度来看，很少有模型能够模拟导致TBI诱导的组织变形的头部运动学。我们推测，冲击加速和旋转是关键的生物力学特征，这将增加临床前模型在TBI后重现复杂血管病理生理的可能性。
结论
TBI和神经退行性疾病的临床前模型应该被用来探索分子机制和遗传基因对创伤性血管功能障碍的贡献，以作为治疗靶点的机制作为研究重点，而这些在人类患者的研究中是不容易探索的。继续致力于开发对TBI相关血管损伤特异的且可在临床前模型和人类患者中可靠测量的影像和生化生物标志物，将是至关重要的，以便我们能够在患者中适当地使用这些定向治疗、监测特定的治疗反应，并追踪恢复情况。影像和生理监测工具可用于测量人类的CBF、血管反应性、脑氧输送和BBB完整性。最近，类似的工具也被用于小鼠模型，使用先进的双光子显微镜和固有光信号成像来评估局部和单个毛细血管和/或小动脉中的血液动力学反应、局部脑组织氧合，以及氧气供应脑组织代谢需求的能力。在临床前模型中使用这些方法以及类似的方法对于将基础科学观察转化为有效的人类干预措施至关重要。利用我们所知道的知识并继续从神经退行性疾病中学习，将有希望能够减轻TBI对血管的影响。
长按识别后关注“中南大学湘雅医院重症医学科”公众号，更多惊喜等着哦
