黄炎 胡成欢 翻译 马新华 校对
摘要
创伤性脑损伤（TBI）是一个严重的全球性健康问题，是45岁以下人群死亡和致残的主要原因，也是全球神经系统致残的最大原因之一。除了脑损伤本身之外，人们越来越认识到TBI还可能改变全身免疫反应，使TBI患者在急性损伤后更容易受到感染。这种感染对患者构成了额外的挑战，增加了死亡率和发病率，并使神经结局恶化。住院治疗、外科手术和中枢神经系统损伤引起的免疫抑制状态都可能导致TBI患者感染率高。为了更好地了解TBI诱导免疫抑制的免疫调节剂，正在进行的研究可能有助于制定有效的治疗策略，以改善患者的康复轨迹。这篇综述首先描述了临床情况，提出了TBI患者是否更容易受到肺炎等感染的问题，如果是，为什么？然后，我们考虑损伤的大脑和全身免疫系统之间如何发生交互作用，以及获得性感染的额外免疫挑战如何导致TBI后持续的神经炎症和神经退行性变。讨论了TBI与感染相结合的实验模型，以及目前可供选择的治疗方法。本综述的目的是总结目前对中枢神经系统和免疫系统在面临机械性创伤并伴随感染时的双向关系的理解，并强调该领域仍然存在的关键悬而未决的问题。
介绍
创伤性脑损伤（TBI）被定义为由于外部机械力对大脑的损伤，可能是由跌倒、车祸、运动损伤或暴力引起的，这些都会破坏大脑的正常功能。作为导致死亡和残疾的主要原因，TBI是一个重大的全球健康问题，每年约有5000万起记录在案的事件，估计全世界有4000亿美元的经济负担。TBI及其后遗症范围广泛，从轻到重。轻度脑外伤，如脑震荡，通常会导致短暂的症状，包括对光和声音的敏感、头痛、视力受损以及认知和平衡困难。而在另一端，严重的脑外伤可能导致昏迷状态、局灶性脑损伤以及广泛的白质病理学，以及使人虚弱的感觉运动、神经认知和心理社会损伤。严重脑外伤患者的死亡率约为40%（Amoo等人，），而那些存活下来的患者通常会降低预期寿命、慢性神经残疾、认知和心理问题，包括焦虑、抑郁和攻击性。
一般情况下，尤其是重度TBI后，大多数患者需要住院接受医疗管理，通常需要在重症监护室（ICU）进行治疗。住院时间从几天到几个月不等，在此期间，病人有可能患上医院获得性感染。在院后康复阶段，患有脑外伤的人群通常会面临额外的挑战，包括焦虑和抑郁障碍、认知能力下降、平衡和协调能力受损，所有这些都会增加再次住院的可能性，并使患者在接受治疗后的康复期内除了个人及其照料者的负担外，社会的重大经济负担。与没有同时感染的TBI患者相比，TBI后获得的感染导致更长的住院时间和ICU住院时间，更多的呼吸机使用，以及更高的器官衰竭风险。这些发现越来越多地得到实验模型的支持，由此，外周感染或脓毒症的诱导已被证明增加了TBI啮齿动物的死亡率，增加了神经病理学和恶化了神经行为结果。增强对免疫系统和受损大脑之间复杂相互作用的理解，以应对“第二次攻击”的感染性免疫挑战，可能有助于开发新的治疗策略，改善脑外伤患者的神经恢复和总体长期预后。
在这篇综述中，我们讨论了目前对TBI患者易感性的生物学机制的理解，重点是先天性免疫反应和损伤后免疫抑制的新概念。具体来说，我们的目标是解决这一领域的六个关键问题：（1）TBI患者更容易受到感染吗？（2）感染对TBI结局有何影响？（3）TBI和感染的免疫反应是什么？（4）TBI诱导的免疫抑制会损害全身免疫吗？（5）该领域的研究进展如何？（6）目前和潜在的未来治疗方案是什么？这些问题将在以下章节中讨论。
TBI患者更容易感染吗？
医院感染，或在医疗机构感染，是常见的，影响约30%的ICU病人。据报道，与其他重症监护病房患者相比，重症TBI患者更容易受到感染（Kourbeti等人，），该人群的感染率高达50%。
严重TBI患者对感染的易感性更高，通常归因于对机械通气的频繁需求，与其他患者相比，机械通气特别增加了患肺炎的风险。事实上，呼吸机的使用是住院肺部感染的最常见原因，被称为呼吸机获得性肺炎（VAP）。VAP与鼻内携带铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等医院病原菌有关。口咽分泌物的比例（大脑受损导致的吞咽功能障碍）；巴比妥酸盐的使用。据报道，大多数VAP发生在受伤后住院的第一周内。肺炎常导致发热、动脉低血压和颅内高压可迅速恶化TBI患者的神经状况。
严重的TBI患者通常需要导尿管和进行侵入性医疗和外科手术，所有这些都是医院感染的危险因素。此外，TBI常合并周围损伤和长骨骨折，开放性伤口为感染提供了额外的途径。脓毒症后，当血液传播感染引起的持续和无限制的免疫激活驱动并维持一种失调的、破坏性的炎症病理状态时，患有TBI的人群处于危及生命的器官功能障碍的高风险中脓毒症几乎占严重TBI后感染的75%，是严重TBI患者院内死亡的主要原因。
在TBI和急性住院期间出院后，可能需要再住院治疗。一些回顾性研究表明，相当多的TBI患者在第一年内重新入院治疗；最常见的原因是感染，包括肺炎、尿路感染（UTI）、呼吸道感染（RTI），以及神经外科部位感染。在最近的研究中，将近三分之一的TBI患者再次住院，其中大约15-17%是由于感染所致。再住院的其他常见原因包括创伤后并发症，如癫痫发作、神经外科问题、神经功能缺损和包括抑郁在内的心理状况。住院次数的增加与恢复期的发病率增加和较高的康复费用相关，使持续的医院感染与预后恶化和TBI患者及其照料者的持续负担相关。
全身感染、中枢神经系统感染和无菌损伤都会引发免疫反应。通常，当病原体通过模式识别受体被先天免疫细胞识别时，会引发局部或全身免疫反应，从而触发炎症介质的释放，并进一步激活常驻和循环免疫细胞。创伤组织损伤也会释放有丝分裂原，产生广泛的坏死，从而激活先天免疫反应。然而，在TBI的情况下，常常观察到免疫缺陷综合症，即身体的免疫系统要么被抑制，要么被破坏，使病人更容易受到入侵微生物的攻击。据报道，有感染性并发症的创伤患者表现出细胞免疫反应的循环成分受损，特别是中性粒细胞、辅助性T细胞、调节性T细胞和自然杀伤（NK）细胞，表明严重的脑损伤会导致免疫抑制。TBI后感染的易感性增加也可能导致中枢神经系统和全身免疫系统。这涉及到免疫调节剂从受伤的大脑释放到血液循环中，进而引发促炎和抗炎介质级联之间的不平衡状态，从而进一步削弱系统免疫防御系统。
在其他脑损伤（如缺血性中风）后的患者中也观察到感染的普遍发生，有证据表明急性中风也会立即引发强烈的抗炎反应（也称为代偿性抗炎反应系统；CAR）。与抑制细胞介导的免疫反应有关，这可能导致中风后感染性并发症的风险。
越来越多的证据表明，一种感染源可能是在免疫抑制状态下由胃肠道传给其他器官的活菌，如TBI和脑卒中患者，即使是大肠杆菌这样的肠道共生菌也会引起败血症。因此，集体证据表明，TBI患者确实以各种不同的方式更容易受到感染。因此，了解感染如何影响和改变脑损伤后的预后是很重要的。
感染如何影响TBI结果？临床证据
由于头部损伤的不同性质，包括损伤严重程度、损伤部位、机制、损伤时的年龄、生物学性别和急性护理管理等一系列参数不同，因此很难预测脑外伤后的预后。一些研究表明，感染通常是在TBI后的急性期获得的，是发病率和死亡率的预测因子，并且与总体较差的预后相关。此外，哈里森和他的同事研究了大约2000名TBI患者的死因，发现19%的死亡率是由TBI后至少一年的幸存者的感染引起的，这表明感染也可能是慢性病结局的一个重要的因素。
越来越多的人意识到医院感染可能是主要因素不仅是死亡率，而且是TBI后有害的长期后果。中枢神经系统损伤后的感染可能引发病理生理后遗症并加剧神经变性，神经细胞丢失可能阻碍神经系统恢复的程度。据报道，医院获得性肺炎恶化了TBI后的预后，导致颅内压升高，同时需要更长的机械通气时间，与未感染TBI的患者相比，住院时间更长。事实上，医院获得性肺炎是严重TBI患者受伤后5年内全球预后不良的个人预测因素。同样，在儿科TBI患者群体中，感染增加了死亡率、神经和心理社会缺陷，从而增加了医疗费用，导致成年后总体生活质量下降。在TBI之后，UTI和VAP是最常见的感染，与没有肺部感染的匹配TBI患者相比，它们与发病率增加、在ICU和医院的住院时间延长、康复和护理增加相关。一般来说，在TBI后，老年患者更容易并发TBI和感染，比年轻TBI患者有更长的康复时间、更高的费用负担和更慢的康复。
由于缺乏研究损伤严重程度与感染发生率之间关系的文献，任何结论在这里似乎都是不充分的，然而，大多数报告的TBI病例都属于轻到中等严重程度。然而，还需要进一步的研究来填补对轻度或重复性轻度脑震荡（脑震荡）人群感染率的认识空白。然而，一项研究结果表明，重型颅脑损伤与较高的医院感染有关，此外，大多数文献存在于重型颅脑损伤人群，因此，本综述的重点主要是重型颅脑损伤人群。在TBI患者中，最常见的感染发生在入院后的第一周（<7天）。据报道，严重TBI和感染患者的通气天数增加，与未感染TBI患者相比，不太可能提前出院。至于TBI，肺炎和术后感染在其他相关的中枢神经系统损伤（如外伤性脊髓损伤）后也很普遍，在损伤后感染同样可以预测残疾和死亡率。重要的是，感染是可以预防的，因此构成了治疗干预的临床相关目标；然而，作为治疗手段的广泛抗生素或预防性使用的抗生素仅显示出有限的疗效。定义并适当地针对恶化预后的微生物和炎症介质可能是改善TBI患者和神经营养不良患者的功能预后和降低死亡率的策略。
严重TBI患者的感染挑战也可能对康复期和慢性恢复期的长期结果产生负面影响。值得注意的是，那些患有认知能力较低的感染并服用抗惊厥药和抗精神病药的患者比那些没有服用抗惊厥药和抗精神病药的患者报告了更高的躁动结局。有证据表明，脑外伤是引起神经退行性疾病（如痴呆、阿尔茨海默病、中风和癫痫）的一个重要诱因。创伤后癫痫（PTE）尤其常见，在严重脑外伤患者群体中报告的发病率高达50%。有趣的是，在发生感染性并发症的TBI患者中观察到PTE的高发病率，越来越多的证据表明急性损伤后炎症是TBI后神经元兴奋性的一个关键介质，可能有助于癫痫的发展。获得性感染的额外免疫挑战是否直接影响PTE的发生尚不清楚。同样，一些研究表明感染可能导致痴呆（Chiu等人，）；然而，迄今为止，很少研究创伤后感染、由此产生的免疫反应和TBI（如痴呆）的长期后果之间的潜在相互作用。
其他直接调节感染性并发症的因素已经被确定影响TBI患者的整体和神经预后。例如，TBI患者经常需要输血，这增加了感染的风险，与未接受输血的TBI患者相比，会导致死亡率增加。这表明，在TBI患者中输血，可能是感染的一个来源，可能间接地预测不良结果。在一些研究中，由于病人的固定和身体功能受损，在康复阶段可能需要加强护理，包括有创性的排线（尽管在ICU中更常用），这增加了感染的风险。使用经皮内镜胃镜管为面部损伤、吞咽功能受损、缺乏意识或处于昏迷状态的TBI患者提供营养，也与感染性并发症（如败血症、UTI和肺气肿）的发病率增加有关。总之，很明显住院TBI患者感染的风险增加。然而，感染引发的免疫信号如何影响现有脑损伤后中枢神经系统中展开的细胞和分子事件，而这两种不同的炎症刺激如何平衡相应的免疫反应，目前尚不清楚。
免疫系统对TBI和感染有什么反应
中枢神经系统和外周免疫系统通过不同的细胞类型和分泌的免疫调节剂（包括细胞因子和趋化因子）以双向方式进行通讯。临床和实验研究表明，在TBI后，肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素-1（IL-1）β、IL-6和IL-10、趋化因子（CCL2，又称MCP-1）在脑实质、脑脊液和血清中的表达水平在脑内、脑内、血清中升高。h促进外周血中性粒细胞和单核细胞源性巨噬细胞进入大脑，进而促进神经变性和修复。在本节中，我们将分别回顾TBI和感染的典型免疫反应，并强调这些反应之间的重叠和协同作用。更好地理解共同和/或相互作用的生物学机制将有助于治疗靶向这两个打击损伤。
免疫系统对TBI的影响
TBI通常被描述为两个阶段的损伤，包括主要损伤，或直接由机械冲击引起的结构破坏，然后是次要损伤，在主要损伤的几分钟、几小时和几天内触发。继发性损伤包括神经炎症、兴奋性毒性、氧化应激、坏死和凋亡等多种病理过程的启动，这些过程可能持续数周至数年。随着时间的推移，中枢神经系统免疫反应的动态变化显著，从TBI患者的慢性神经炎症的初始触发和急性反应开始。在这种反应中释放的许多可溶性和细胞炎症介质具有促进修复和再生的能力，但矛盾的是，它们也有助于持续的继发性损伤进展，导致神经变性。
在TBI后，一种强烈的免疫反应被启动，即以一系列典型的炎症事件为特征，包括胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）的激活、血管源性水肿、血脑屏障（BBB）的破坏、炎性细胞因子和趋化因子的释放、血白细胞的募集和迁移。TES进入脑实质，在其他地方作了深入的回顾。TBI通过以下途径诱导损伤组织中局部促炎和抗炎调节剂的立即释放中枢神经系统驻留的免疫细胞，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、T细胞等，其作用是恢复体内平衡。小胶质细胞是对TBI作出反应的主要免疫细胞，根据它们的调节/功能，它们的作用可能是有益的，通过增强吞噬活性，清除细胞碎片，促进组织修复，或者通过释放高水平的炎性细胞因子和趋化因子，如IL-1β、IL-12、TNF-α、CCL2和CXCL9。
引入了术语来描述巨噬细胞/小胶质细胞激活状态，从“M1”促炎表型到“M2”抗炎表型。这些激活状态可由外部因素调节，例如，IFN-γ促进M1极化，而IL-4暴露条件下小胶质细胞在体外向M2表型转化。M1和M2小胶质细胞理论上应平行工作，以平衡炎症反应，同时确保清除碎片，修复和重塑受损组织。然而，最近的临床和实验研究发现，延长的M1促炎小胶质细胞在受损的大脑中占主导地位，促进持续的神经炎症和神经退行性变。因此，操纵M1:M2平衡可能对TBI的恢复有重要的预测价值。此外，小胶质细胞在TBI后可以持续激活数年，这有可能导致进行性神经变性，使解决这一平衡在短期和长期都具有潜在的优势。
星形胶质细胞在TBI后也迅速活化，产生大量细胞因子和炎症因子（如TNF-α、IL-6、IFN-β、CCL2、CCL5和肿瘤生长因子（TGF-β））。与小胶质细胞一样，星形胶质细胞的激活也会产生神经保护作用，这是由于它们能够促进神经元修复，刺激突触，支持其他胶质细胞如少突胶质细胞的存活。中枢神经系统损伤后星形胶质细胞的另一个显著变化是胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的上调，它形成了中间纤维系统，广泛应用于组织学鉴定星形胶质细胞。星形胶质细胞也介导反应性星形胶质细胞增生，一个标志中枢神经系统病理学中的一个过程，激活的星形胶质细胞形成一个胶质瘢痕，在病变部位周围形成一个边界。胶质疤痕可能具有有益和有害的双重作用，通过防止细胞进一步死亡，同时限制轴突再生。
TBI的另一个病理特征是BBB的破坏，使周围白细胞进入脑实质。众所周知，脑损伤后中枢神经系统释放的细胞因子和趋化因子除了对BBB的机械损伤外，还参与了BBB的通透性；例如，IL-1β可直接上调中性粒细胞的募集，并增强对BBB的损伤。TBI引起的BBB通透性改变可能在几周到几个月内恢复，但是，一些研究报告称，它可能在几年内功能失调。在BBB分解后，中性粒细胞是第一批进入中枢神经系统的免疫细胞，在TBI后数小时内。
TBI后循环中中性粒细胞数量增加氧化活性增强，吞噬活性降低，提示它们可能在继发性损伤中起重要作用，甚至在周围。包括单核细胞在内的血源性白细胞在损伤后也会进入受损的大脑，并在那里分化为吞噬性巨噬细胞。根据反映其功能表型的表面分子，分化的单核细胞广泛分离为Ly6c+典型（促炎症）M1样或Ly6c-非经典（抗炎）M2样单核细胞/巨噬细胞。有趣的是，TBI后的免疫反应主要是由先天免疫细胞驱动的，然而一小部分文献表明，在人群中发生的免疫变化随着TBI对适应性免疫系统细胞的影响，这些患者的外周血淋巴细胞数量减少，细胞毒性T细胞和NK细胞活性降低。在啮齿动物模型中的研究还表明，TBI可导致急性和慢性的肠道免疫功能改变，显著地倾向于系统免疫的固有和适应性臂的广泛免疫抑制，增加对继发性“攻击”损伤的脆弱性，如二次肺损伤。总的来说，脑损伤后细胞介导的免疫反应减弱可能是TBI患者感染率高的原因之一。
系统性感染对免疫系统的影响
与TBI无关，全身感染还激活宿主免疫系统，包括先天性和适应性反应。先天免疫系统包括物理屏障（如皮肤、粘膜等）、吞噬和直接效应的先天免疫细胞（包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞等），如前所述，通常通过模式识别受体激活。口服补液盐（如toll样受体（TLR））。模式识别受体识别特定的病原体相关分子模式（PAMP），这些模式通常由原核生物或病毒以非真核生物使用的形式表达，允许对病原体进行广谱识别。因此，先天免疫反应是抵御微生物病原体的第一道防线。天然免疫防御在激活时提供，天然免疫细胞上调促炎细胞因子和抗炎细胞因子的产生；其防御作用包括吞噬病原体、毒素和受损细胞，激活补体系统，促进细胞趋化。感染部位的真核细胞。
因此，先天免疫反应是抵御微生物病原体的第一道防线。天然免疫防御在激活时提供，天然免疫细胞上调促炎和抗炎细胞因子的产生；它们的防御作用包括吞噬病原体、毒素和受损细胞，激活补体系统，促进白细胞对感染部位的趋化作用。在先天性免疫激活后，吞噬性先天性细胞如巨噬细胞和树突状细胞可以迁移到次级淋巴组织，即淋巴结和脾脏，在这些组织中，它们在MHC分子的作用下，在其表面呈现来自病原体的肽，并上调共刺激分子，共同激活。特异性CD4+T辅助细胞和细胞毒性CD8+适应性免疫T细胞识别肽A抗原。
符合上述立即激活TBI后的先天免疫系统，在外周或全身感染后，最丰富的第一反应免疫细胞通常是中性粒细胞。中性粒细胞不断调查病原体（如脂多糖、核酸等）和损害或致死细胞（用于E.G.核素含量、细胞间蛋白等）释放的危险信号循环。他们理想的位置是对传染病的迅速反应。例如，假单胞菌气凝菌，一种革兰氏负细菌，是ICU病人中VAP的最常见原因，并为UTI和RTI所知。铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性菌，表达内毒素LPS，TLR4在中性粒细胞等天然免疫细胞上检测到内毒素LPS，激活内毒素LPS，并促使其分泌IL-1β等促炎细胞因子。
趋化因子还通过介导天然免疫细胞和其他白细胞的募集，在感染的天然免疫反应中发挥重要作用。例如，当用抗CXCR2（趋化因子受体）单克隆抗体治疗小鼠时，中性粒细胞的募集受到抑制。这导致铜绿假单胞菌感染负担增加和死亡率增加（Tsai等人，2000年），表明CXCR2驱动的趋化作用在宿主对铜绿假单胞菌和类似感染的反应中至关重要。
适应性免疫系统是由特异性定义的，关键是细胞成分是T细胞和B细胞。抗原递呈细胞的抗原递呈驱动适应性免疫反应（APCs），由细胞因子形成。适应性的特征免疫是一种快速、高强度的抗病原体免疫同一病原体重复感染后的反应比较对最初的免疫反应，通常导致快速的病原体清除和整体病理学降低。适应性免疫反应是高度抗原特异性的，通常针对个别病原体，因为每个B细胞和每个T细胞只识别一个或几个高度相关的抗原，但这些反应也可以针对自身抗原产生，例如那些可能在主要损伤阶段。
主要的效应T细胞分为辅助性T细胞（CD4 T细胞）和细胞毒性T细胞（CD8 T细胞），它们维持体液（B细胞和抗体介导的）免疫并协调先天免疫反应。表达特异性B细胞受体（BCR）的B细胞将识别一种特异性病原体。在原发性感染过程中，在辅助性T细胞的帮助下，亲和力最高的B细胞克隆性扩张，然后分化为分泌抗体的细胞，产生的抗体将与病原体结合并中和病原体。成熟的T细胞通过循环系统从淋巴组织迁移到受辱部位，在那里它们有助于消灭病原体，并调节先天免疫反应。与辅助性CD4+T细胞群一起，CD4+抑制性细胞群，称为调节性T细胞，也会发展。在中枢神经系统损伤的情况下，调节性T细胞被认为既具有保护功能又具有破坏功能，因为当这些细胞从实验模型中移除或添加时，神经元的存活就会受到损害。
最常见的TBI并发症之一是败血症，它可以导致对感染的过度和有害的免疫反应。这种压倒性的先天性免疫反应可导致脓毒症患者出现免疫难治期，这标志着宿主防御机制受损，使个体易受额外感染。因此，可能导致同一病原体的机会性再感染和/或另一病原体的继发感染，这可能导致更高的死亡率。继发感染也可能是那些脑损伤后存活的患者的一个危险因素；TBI患者在损伤后处于免疫抑制状态，因此有可能发展为感染和感染介导的败血症。此外，与TBI研究一致，脓毒症后，据报道，循环中性粒细胞数量增加，但这些细胞表现出功能受损，包括病原体清除减少、功能失调的趋化性（例如，CXCR2的表达减少）、抗炎细胞因子（例如，IL-10）的产生增加和细胞凋亡时间延迟。如果患者的中性粒细胞功能严重受损，则其发生医院感染的风险最高，正如脓毒症实验模型所证实的，在脓毒症实验模型中，中性粒细胞功能受损导致小鼠更易感染铜绿假单胞菌肺炎作为继发感染。
脓毒症也会影响单核细胞的活性，单核细胞通常会释放促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6，以应对内毒素脂多糖。在脓毒症期间，单核细胞被脂多糖和其他PAMP激活；然而，它们的激活倾向于M2表型，产生抗炎免疫调节剂，如IL-10和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）等，导致CARS的激活。在脓毒症的临床研究中单核细胞是持续的，这种反应是死亡率的预测因素。总的来说，二次感染的获得似乎是相似的，既有感染的患者，也有TBI的患者。然而，在了解对TBI和伴随感染的免疫反应、解释有益与有害的作用以及这些作用如何用于临床益处方面仍有待澄清。
TBI诱导的免疫抑制是否影响全身免疫？
损伤或感染会刺激炎症反应已经进化到根除侵入病原体，诱导伤口愈合并导致组织修复。然而，过度的炎症反应会导致败血性休克、器官衰竭、死亡和不良的神经后果。因此，中枢神经系统细胞作为一种控制高炎症状态的保护性措施，也可以起到有益的作用。全身炎症可以刺激中枢神经系统，进而产生一种旨在恢复体内平衡的反调节性抗炎反应（CARS）。例如，IL-10是一种神经保护细胞因子，在全身炎症过程中由胶质细胞分泌。有趣的是，脑损伤后，中枢神经系统中主要的促炎反应与周围系统组织良好的抗炎反应形成对比。损伤诱导的CARS可能被证明是有益的，因为它可以控制过度的全身炎症；然而，这种反应也可能在缺乏全身刺激的情况下触发，即在TBI的情况下，导致有害的抗炎主导反应，引起全身免疫系统关闭。在这种情况下，产生的免疫抑制会使中枢神经系统损伤后免疫系统受损且易受机会性病原体感染的患者TBI后BBB的损害可能促进了这种易感性，这意味着这种通常具有限制性的屏障不再能够以相同程度的选择性调节分子进出大脑。因此，中枢神经系统二次损伤过程中产生的免疫调节剂、神经递质、激素等很容易泄漏到周围，促进全身免疫反应。
神经系统和免疫系统通过两条主要途径：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），以双向方式传递信息交换。SNS包括初级和次级免疫器官，因此SNS的激活强烈影响免疫功能。在神经炎症过程中，中枢神经系统局部产生的IL-10可直接进入外周，但这种抗炎细胞因子也可在神经调节剂的帮助下由外周免疫细胞产生。例如，儿茶酚胺和β-肾上腺素受体是从交感神经末梢释放出来的神经调节剂，据报道它们能刺激外周单核细胞产生IL-10，从而促进抗炎免疫调节反应。此外，中枢神经系统释放的儿茶酚胺能抑制t辅助细胞产生IFN-γ、IL-2等促炎性细胞因子，从而降低炎症免疫反应。糖皮质激素是HPA轴的效应物，具有免疫抑制和抗炎作用，因为它们能抑制IL-1beta、IL-8、前列腺素和一氧化氮等促炎介质的产生，并诱导粒细胞和淋巴细胞凋亡。回顾了脑外伤后免疫系统的主要变化，其中严重的异常包括减少辅助性和调节性T细胞的频率，减少细胞毒性T细胞的增殖，减少NK和B细胞的数量，增加单核细胞产生IL-6和IL-10。动物研究支持这些发现，在实验性TBI后观察到慢性减少的T细胞和单核细胞。
在过去的几十年里，脑损伤后免疫抑制的概念越来越受到人们的关注。然而，关于这一反应的确切时间进程和关键参与者的数据仍然很少，需要更多的工作来描述精确的生物学机制。此外，这种在脑损伤后改变的免疫反应如何影响个体对二次挑战（如感染）的反应能力还没有很好的特征。作为一个起点，一些临床和实验研究已经强调了TBI伴随感染的后果，并积累了证据表明这两种攻击性侮辱会导致患者更糟糕的结局。TBI和感染的实验模型已经开发出来，并且正在被用来解决这个知识缺口。
TBI与感染的动物模型：机制探讨以及潜在的改善TBI后结果的新疗法
神经营养瘤的实验模型有许多优点；例如，它们提供了在临床环境中不可行或不可能的详细程度上检查涉及TBI病理的细胞、分子和生化过程的能力。Xiong等人综述了脑外伤最常用的动物模型，即控制性皮质撞击（CCI）损伤模型；液体撞击损伤（FPI）模型；体重下降撞击加速损伤模型；爆炸损伤模型。这些模型模拟了人类疾病的病理生理学特征，包括皮质组织丢失、轴突损伤、血脑屏障损伤和免疫调节。这些模型的另一个优点是它们通常带有死亡率有限或低的死亡率，尤指啮齿动物。然而，没有一个单一的动物模型能够同时处理所有临床相关参数，而且实验研究常常无法恰当地模拟TBI后的昏迷、严重疾病、感染或并发全身损伤。与TBI模型无关，感染对中枢神经系统的影响也通常在动物身上进行研究。例如，在啮齿动物身上，感染病毒或细菌（如大肠杆菌），或来自此类传染源的免疫原的外周挑战，诱发全身和局部中枢神经系统炎症。在这些模型中，细胞因子和其他炎症介质的释放已被证明会导致实验动物的行为改变，包括减少运动和探索环境、改变睡眠状况、自我修饰不足以及丧失社交和性兴趣。
在模拟暴露于革兰氏阴性细菌病原体（如大肠杆菌）作为脓毒症模型的实验研究中，腹腔注射或静脉注射细菌脂多糖（LPS）通常被用作外周免疫挑战。脂多糖能够激活表达toll样受体4（TLR4）的细胞，包括中枢和外周。当给小鼠注射LPS（2 mg/kg i.p.）时，已显示其能激活小胶质细胞，导致炎症细胞因子和趋化因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10和CCL2）的大量产生，以及行为和认知缺陷。有趣的是，实验研究表明，小胶质细胞活化与认知障碍之间存在因果关系。例如，低剂量的LPS（0.33mg/kg i.p.）可增加小鼠海马小胶质细胞的激活，提示外周感染可能导致海马介导的认知并发症，因为负责认知加工的脑区炎症刺激产生过多。类似地，在小鼠TBI模型中，当在损伤后30天给予低剂量LPS（0.33 mg/kg i.p.）的外周免疫挑战的额外刺激时，胶质介导的损伤后炎症导致认知缺陷的恶化。这一发现与其他中枢神经系统损伤一致；例如，在中风大鼠模型中，0.1 mg/kg LPS i.p.在中风后24小时增加了中枢神经系统和全身炎症，恶化了行为结果，增加了梗死体积。在TBI的背景下，实验性TBI后0.33mg/kg腹腔注射LPS可使小胶质细胞产生IL-1、IFN-γ和TNF-α的炎症细胞因子，并与小鼠抑郁样行为的发生有关。在TBI的背景下，实验性TBI后0.33mg/kg腹腔注射LPS可使小胶质细胞产生IL-1、IFN-γ和TNF-α的炎症细胞因子，并与小鼠抑郁样行为的发生有关。总之，这些研究提供了证据，证明有丝分裂原，如脂多糖，即使是在外周注射，可以激活中枢和外周免疫反应，以影响行为。
除了脂多糖，其他免疫刺激剂也被用于实验性神经营养瘤研究，如TLR3激动剂聚肌苷酸（poly I：C）；刀豆蛋白A，一种凝集素结合的泛免疫激活剂；细菌鞭毛蛋白；许多活的细菌菌株（如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和病毒，如淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和寨卡病毒。这些有丝分裂原，即使是全身注射，也能驱动和调节中枢神经系统的免疫反应。例如，当给小鼠或加入体外培养的哺乳动物细胞时，poly I：C诱导小胶质细胞和星形胶质细胞释放包括TNF-α、IFN-β在内的细胞因子还有CCL2。如果这种反应是独一无二的，或是更广泛地说，到目前为止还没有明确的研究，则需要进一步的研究，以确定这些免疫挑战在临床前确定中的每一个挑战的准确性如何模拟TBI人口中最常见的感染。
这些涉及模拟免疫二次打击的外周免疫挑战的临床前研究大多证明了疾病行为的诱导、包括微胶质反应的中枢神经系统反应和系统免疫反应。后者可能包括对包括血液、脾脏和胸腺在内的免疫系统的影响，但至今仍没有得到充分的研究。进一步研究脂多糖，例如，在实验性TBI数小时、数天和数周后给药，将有助于确定损伤后CNS炎症反应和外周免疫抑制的时间以及这些变量之间的相互作用。这些研究将有助于阐明为什么患有TBI的人群比未受损伤的人群更容易受到系统性感染，以及什么是明显的脆弱性窗口。另一个考虑因素是，临床前模型是否准确地模拟了最具临床相关性的感染。例如，大多数使用脂多糖作为有丝分裂原的研究都使用了静脉注射或静脉注射系统性给药，而鼻内给药脂多糖（或活的/减弱的细菌，如链球菌肺炎）可能是一个更真实的实验性VAP模型，该模型紧密模拟临床相关的TBI人群中肺感染。了解这些更具临床意义的模型中的系统免疫功能可能会推动这一领域的发展。最后，需要注意的是，为了研究刺激的性质如何影响免疫反应，不同实验刺激（如LPS与poly I：C）之间的直接比较具有内在的挑战性，因为迄今为止实验条件的广泛变化。然而，对TBI和感染的“双重打击”的反应的操作将有望揭示新的治疗策略的目标，并在临床环境中应用。
TBI后感染的当前治疗方案
研究人员一直在探索一系列实用的方法来促进TBI患者的良好预后。尽管几十年来在该领域进行了深入的研究，并在患者的急性重症监护管理方面取得了进展，但还没有临床认可的药物可用于治疗或减少TBI后的继发性损伤。迄今为止，广泛的抗炎策略在临床上大多不成功。例如黄体酮，在众多的临床前研究中显示，在实验性中枢神经系统损伤后，有助于控制神经炎症，降低兴奋性，并提供神经保护。使用这种激素的一项随机II期临床试验显示了一些希望；）；然而，在一项大型多中心III期临床试验（保护性研究）中，当考虑到6个月时的格拉斯哥预后评分，主要的预后指标。尽管如此，仍有几种潜在的治疗药物对于目前临床试验中的TBI，还有更多的TBI正在临床前评估中。
重症TBI的神经危重症治疗进展病人已经被实施，因为他们降低了这个人群的总死亡率。然而，这些方法的一个负面结果是这些相同的策略通常会增加感染的风险。例如，颅内压监测传感器的应用可以降低儿科TBI患者的住院死亡率。然而，由此导致的在ICU和医院的天数的增加，以及呼吸机持续时间的延长，也可能意味着继发性感染的风险增加。改进的外科手术，如必要时开颅手术，也被证明可以降低一些重症TBI患者的死亡率；然而，这些干预措施并不能提高生活质量或降低感染率，可能是由于暴露于主要外科手术需要的传染源。同样地，其他旨在降低颅脑损伤后颅内压的治疗方法，如高渗盐水、甘露醇和硫喷妥钠的使用，已经被证明可以降低死亡率，但同时与感染发生率的增加直接相关。 由于这些患者面临的一系列其他医疗问题，在患有TBI的人群中，感染尤其难以处理。尽管人们已经做了各种各样的努力来控制有TBI的人群，他们的成功是有限的。糖皮质激素在TBI患者的临床治疗中的应用在几个关于其感知益处的矛盾研究之后仍然存在争议；然而，他们已经被证明可以减少肺炎的发病率在这个人口。据报道，成人TBI患者的强化胰岛素治疗也不能改善长期的神经预后；但是，它确实降低了脑损伤患者的感染率。
通过静脉或脑室途径预防性地使用抗生素，确实降低了TBI患者的感染率；然而，抗生素的选择往往有点武断和不完全有效，这表明有必要进一步研究适当的药物选择。为了预防重症TBI患者的感染，急性和积极的抗生素治疗通常比延长抗生素插管后的疗程提供更好的术后结果。例如，预防性静脉注射两次大剂量头孢呋辛（每次1500mg，间隔12h）可以减少脑损伤患者VAP的发生。此外，最近还考虑不使用抗生素治疗感染，以避免增加抗生素耐药性的可能性。一个有希望的策略是阻止生物膜（由引起感染的细菌菌落形成）在医院设备的惰性表面生长，如导管。尽管尚未转化到临床，但在一个动物模型中发现，用两性离子聚合磺基苯醚包被的用于抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的导管成功地降低了感染率。总之，在TBI人群中预防或治疗感染的治疗策略有限。然而，某些预防措施可以用来避免或减少感染的发生。例如，在TBI后，由于神经损伤，可能需要机械通气；然而，每天使用呼吸机都会增加7%的VAP风险。因此，减少机械通气时间可以降低TBI患者VAP的风险，尽管这可能与其他风险有关，也不一定是最合适的临床治疗方法。
结论
TBI是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。医疗管理和预防措施的进展在降低这种毁灭性疾病的死亡率方面取得了一些成功。然而，对于TBI的幸存者来说，这些患者中的很大一部分面临着维持包括感染在内的二次免疫挑战的高风险，这会对患者的预后产生负面影响。在这篇综述中，我们强调了临床和实验证据表明，感染导致TBI患者的预后更差，由于外周免疫抑制现象的日益普遍，TBI患者特别容易受到二次免疫损伤。因此，开发新的治疗策略，以改善脑外伤患者的预后，应考虑到脑损伤与相应的多方面免疫反应之间的复杂相互作用。值得注意的是，急性和亚急性感染TBI患者的住院时间可以预防或至少可以治疗。对这一人群的感染进行适当的管理，需要进一步了解这种双重打击所涉及的基本生物学机制，有可能显著改善严重TBI患者的长期神经和全身预后。
长按识别后关注“中南大学湘雅医院重症医学科”公众号，更多惊喜等着哦
