作者：陈功教授 中山大学肿瘤医院
9月28日下午刚刚结束的口头报告专场，详细信息如下，陈功教授将以下四个研究的主要信息及个人见解给大家做了一个总结。
结直肠癌口头报道专场（Proffered Paper ）
时间：-9-28，14:45-16:15
地点：Barcelona Auditorium (Hall 2)
内容：
上篇请点击：ESMO年会结直肠癌口头报告（上）
主要结果
a) 安全性：安全性方面的结果显示新辅助治疗耐受性好，安全性良好，不增加围手术期并发症，术后严重并发症呈减少倾向。尤其是显著减少吻合口漏。
b) 主要终点：2年复发率有降低趋势，虽然达到了HR0.75，但统计学没差异。
c) 生存终点：全因死亡率和结肠癌特异性死亡率均有下降趋势，但均未达统计学显著性差异。
其他终点：新辅助治疗组显著降低了非R0切除率（包括R1、R2切除或未切除），4.8% vs 11.1%，p=0.001。
近期疗效-病理结果显示新辅助治疗后肿瘤T分期出现明显降期，59%的患者出现肿瘤组织学退缩，其中包括3.5%的病理学完全缓解（pCR），组织学分期明显降低。而且TRG分级明显与生存相关。
d) 重要的亚组：
帕尼单抗未带来获益。术前新辅助治疗组中共有274例病例参加帕尼单抗的二次随机，探索后者能否在术前治疗进一步带来获益，结果显示帕尼单抗未能进一步带来肿瘤的病理退缩。2年疗效分析也显示帕尼单抗未带来生存获益。总之，在本研究主要分析里观察到的新辅助治疗带来的近期病理学疗效及2年肿瘤学疗效改善现象，并未在帕尼单抗组得到体现。
研究还做了MMR状态的亚组分析（非预设），结果显示接受新辅助治疗后dMMR组大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩，但却和pMMR组获得了类似的pCR率。2年肿瘤学疗效分析显示pMMR组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI 0.47-1.00），但pMMR与dMMR的组间交互作用检验无差异,p=0.35。
研究结论
总之，FOxTROT研究未能达到其主要研究终点。亚组分析发现绝大多数dMMR肿瘤对新辅助治疗无效，KRAS野生型肿瘤未能从帕尼单抗里获益。
FOxTROT的未来研究设想：研究者最后谈到了未来的研究设想，一来体现了更加精准的理念，基于前期的结果，排除了dMMR群体；二来，还是体现了要强化术前治疗的目的，部分患者竟然使用三药方案FOLFOXIRI。
陈功教授解读及临床启示
既然研究没有更新，那我还是主要重复我在ASCO后对该研究的点评吧：
FoxTROT是迄今为止颁布结果的最大型针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究。局部进展期直肠癌的术前治疗是近30年来全球研究的一个热点，主要是因为盆腔解剖的特殊性导致术后局部复发率高以及患者对器官功能的要求更高，新辅助治疗，尤其是放化疗，通过肿瘤退缩降期可提高手术疗效，显著减少局部复发。反观结肠癌，即便是局部进展期，只要属于可切除，大多数结肠癌手术的时候外科医生可以根据肿瘤的实际边缘有有所扩大具体手术边界而获得安全的R0切缘，因此均可获得不错的肿瘤学效果，本身局部复发率就不高。因此，从手术切除的角度看，该领域对新辅助治疗的需求本来就不高。那么，对于新辅助治疗的期待就剩下能否进一步改善远期生存了，鉴于迄今为止在局部晚期直肠癌领域尚未有坚实的数据显示术前新辅助治疗能改善远期生存（尽管显著降低了局部复发），局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少。
总体而言，FOxTROT的本次结果公布还是给了我们很多有用的、令人鼓舞的信息，让我们看到了该领域的希望。
首先，新辅助治疗带来的优势问题。作为一个外科医生，该研究结果很清晰的显示新辅助治疗不但没有增加反而减少了手术并发症，尤其是吻合口漏和二次手术率，个中原因解释可能是肿瘤缩小后让手术变得更加简单和安全。一般来说，都是担心术前化疗增加手术并发症，在直肠癌、结直肠癌肝转移瘤的相关研究都有证实，而本研究却是减少了术后并发症，是有些意外。但本来结肠癌的手术并发症就不多，尤其是吻合口漏，笔者自己的结肠癌手术吻合口漏发生率肯定小于1%，相信国内绝大多数同行都有同感，因此本研究7.4%（直接手术组）和4.7%的吻合口漏似乎有点难以接受。这可能和欧洲患者体型肥胖、BMI指数高有关。不管怎样，这些安全性数据告诉我们术前新辅助化疗对于绝大多数患者是安全可行的。
其次，新辅助存在的过度分期与过度治疗问题。FOxTROT结果再次显示术前化疗的耐受性与依从性均好过术后辅助化疗，本研究中直接手术组有27%的患者并未接受术后辅助化疗，而新辅助治疗组仅有4%；其中11%的患者是因为手术后身体恢复原因而拒绝术后辅助化疗（医生认为有化疗必要），提醒我们假如这些患者是可以潜在从化疗获益的，那么由于手术并发症、创伤等原因，患者却失去了这个机会。增加化疗依从性和完成度，一直是新辅助治疗被公认的优点。
但事物皆有两面性，这些数据让我们看到的另外一面那就是过度诊断和过度治疗的问题。本研究入组的标准是术前影像（主要是CT）T3/T4，N0-2的局部进展期结肠癌，在直接手术组，6.8%的患者病理分期是T1/T2，说明术前的CT分期是过高的，但在笔者眼里，这个术前分期的准确度已经很高了，在我国的临床实践中，我想绝大多数中心都很难达到如此精确的术前分期。由于本研究并未要求术前淋巴结状态，因此，没有数据对比直接手术组淋巴结状态的术前分期与术后病理分期的拟合度如何，根据笔者的临床经验及文献报道，淋巴结影像学术前分期的准确度更不可靠，尤其在右半、MSI-H患者，由于炎症反应普遍伴有多个系膜区域的肿大淋巴结而容易被误判为阳性淋巴结，目前我国国内尚在在进行的OPTICAL研究，入组标准里就有N 这一条，更加值得关注这个过度诊断问题。
总之，在术前新辅助治疗研究中永远绕不开的一个话题就是分期准确度以及因此而导致的过度治疗问题。本研究中直接手术组中术后没有接受化疗的患者，16%是因为术后病理分期显示疾病分期过低而不需要化疗（也即按照术前分期这些患者是被认为潜在的应该化疗者），按照随机化对等原则，对照的新辅助治疗组里也会有类似比例的患者是不需要化疗的（不管术前还是术后），而这些患者均接受了术前化疗，仅有4%的患者未接受术后辅助化疗，提示有12%的患者可能是被过度治疗了，而且，我们无法知道这12%的患者具体是谁，因为接受了术前新辅助治疗后，术后的低分期可能会被误认为是肿瘤退缩而导致，这也可能是该部分患者术后化疗依从性提高的原因（患者误认为术后低分期是术前治疗起效，而没有认识到也许本身自己就不需要化疗，因而更容易接受医生的术后化疗建议）。
第三，术前新辅助治疗的疗程问题。本研究仅进行6周的新辅助治疗，即FOLFOX3周期或CAPOX2周期，仅占6个月标准围手术期治疗的25%，对于那些潜在的新辅助治疗获益群体来说，该剂量强度会不会偏低？这也是我们应该注意的问题，比如，我国的OPTICAL就是采用术前12周的化疗强度（总化疗强度的50%）。当然，从过度分期/过度治疗，以及那些不能从新辅助治疗获益群体的角度看，延长的新辅助治疗反而增加了损害。
第四，新辅助治疗后的病理退缩程度应不应该作为术后辅助化疗药物、方案选择的一个参考指标？对于那些无退缩或很小退缩的患者（在本研究新辅助治疗组中分别为33.9%和43.9%），是否应该改变术后治疗策略？FOxTROT研究并未针对此专门进行分析或设计，值得以后的研究进行关注。
最后，这个研究对目前临床实践的影响。可以明确的是，对于绝大多数的可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，我们期待目前我国中山大学第6附属医院汪建平教授和邓艳红教授牵头的OPTICAL研究最终结果来提供更多的数据。在没有更多的数据出来以前，直接手术仍然是标准临床实践的治疗，但FOxTROT研究已经有了不少令人鼓舞的数据，对于部分确实影像学检查显示很可靠的局部晚期尤其是肿瘤外侵严重的病例，我也会个体化的考虑实施新辅助化疗来争取肿瘤退缩以便达到更加彻底的手术效果。
关于后续的研究设想，尤其是三药FOLFOXIRI方案用于可切除结肠癌新辅助，整体来说我还是觉得太激进。我们中心徐瑞华院长牵头了一个FOLFOXIRI用于新辅助化疗的研究，不过那是用于局部晚期直肠癌，期待能否取代放疗，能否带来更多的肿瘤退缩，毕竟局部进展期直肠癌和局部进展期结肠癌还是很不同的两个群体。对于后者，初始可切除的结肠癌，真的需要这么强烈的方案吗？是否可以考虑一些特殊亚组，比如BRAF突变、CTC很多、或CEA很高的患者。
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LBA31-初始不可切除RAS突变型仅有肝转移的mCRC一线治疗单纯化疗对比化疗联合贝伐单抗的单中心随机对照研究（Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for patients with RAS mutant unresectable colorectal liver-limited metastases: A single center randomized control trial）此研究为来自我国上海复旦大学中山医院的许剑民教授团队。
研究背景及信息
来自上海复旦大学中山医院的许剑民教授团队的BECOME针对了仅有肝转移、初始不可切除且RAS突变的mCRC患者的转化治疗，单纯化疗mFOLFOX6对比mFOLFOX6 贝伐单抗，单中心随机对照，入组241例，主要终点是肝转移切除的转化率。
主要结果
a) 主要终点：加入靶向药物贝伐单抗后转化率显著提高，5.8%提高到22.3%,p<0.001。
b) 其他结果：ORR、PFS、OS均显示增加靶向药物以后显著改善，后续治疗两组间还是很均衡。ORR从36.7%提高到54.5%，p<0.001。
PFS从5.6月延长到9.5月，OS从20.5月延长到25.7月，均有显著统计学差异。
c) 亚组分析：获得切除组患者的整体结局优于未切除组，不论单纯化疗还是化疗联合靶向组均一致，左半患者优于右半患者。
研究结论
靶向药物贝伐单抗加入化疗，能明显增加RAS突变型初始不可切除仅有肝转移mCRC的肝切除转化率，能显著改善患者生存。
陈功教授解读和临床启示
首先要热烈祝贺并恭喜许剑民教授团队，并感谢所有研究者及患者，完成了这么一个重要的研究。
BECOME研究不会改变我的临床实践，因为研究所证实的策略与方案已经是今天的标准临床实践，也已经写入全球及国内指南。但是，BECOME还是很重要的，这也是为何ESMO官方给了口头报告的机会而且还是LBA的主要原因。为何这样说呢？BECOME是目前第一个，也是唯一的一个专门针对RAS突变、仅有肝转移，而且治疗目标是转化治疗的随机对照研究，而且从转化率、ORR、PFS及OS全线指标均为阳性，完全证实了指南推荐是正确的。和这个研究最类似的就是NO 16966，CAPOX/FOLFOX对比CAPOX/FOLFOX 贝伐单抗，这个研究中没有RAS分型，结果ORR、PFS均未显著改善，但主要终点OS显著延长，因此使得此方案成为了标准推荐。
上述我们说的这种治疗策略与方案已经是标准，正是来源于此，也是将这些人群作为RAS突变mCRC大群体中的一个亚组来说的，正如点评嘉宾、来自德国的Kohne教授提出来的一样，对于这个群体，终于有了第一个RCT。未来的方向是对于这样一群整体预后不好、治疗目标又是转化的群体，也许需要更强烈的方案，许剑民教授表示将会对此开展FOLFOXIRI Bev对比FOLFOX Bev的研究。事实上，近年来很多FOLFOXIRI 贝伐单抗的研究已经提示了这种趋势，当然专门针对仅有肝转移需要另一个大型3期RCT。
有幸和许剑民教授团队在现场见证
