[专家访谈]陈功教授畅谈ESMO结直肠癌进展

于9月26-30日在西班牙马德里召开。大会召开期间，陈功教授及时分享的结直肠癌重要进展，可谓是每天不可多得的知识大餐。

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27日下午的直肠癌教育专场结束之后，陈功教授接受了医脉通的专访，从各层面深入剖析了ESMO结直肠癌进展，陈教授关于靶向药物头对头比较的深入理解更让人耳目一新。我们力求详尽的将访谈内容呈现出来，以飨读者。

维持治疗：三项试验带来的临床启示

美国最新指南和ESMO指南，都特别强调维持治疗，这种理念已经深入人心，广泛受到认可。27日上午公布的口头报告中，有三项关于结直肠癌的维持治疗。

AIO 0207试验

AIO 0207试验之前已经报道过几次，本次报道的结果并不是特别有新意。我比较认同Grothey教授的观点，目前贝伐单抗联合氟尿嘧啶基本可以作为标准的维持治疗方案。虽然这种模式已被认可，但仍存在一些问题。

第一，前期诱导化疗的时限问题。AIO 0207试验是6个月，CAIRO-3试验是4.5个月，每个试验选择的标准不一样，因此目前诱导化疗的最佳时间仍没有定论。

第二，用何种方案的问题。从今天这些研究看来，贝伐单抗联合单药氟尿嘧啶是一个标准。AIO 0207研究中，与标准维持治疗模式相比，贝伐单抗单药达到非劣效，不治疗组未达到非劣效，因此研究者推荐可以考虑贝伐单抗单药做为一种维持手段，但感觉临床意义不是很大。Grothey教授也认为单药贝伐单抗不是一种较理想或标准的维持治疗模式。

DREAM试验

DREAM试验之前有过报道，今年有了一些更新。之前的PACCE、CAIRO-2试验告诉我们，抗EGFR西妥昔单抗和抗VEGF贝伐单抗的联合不是1+1 2，所以临床上不使用。而DREAM试验却走了这条路，把抗VEGF和抗EGFR两条通路重新结合在一起，在DREAM试验中，抗EGFR用的是TKI厄洛替尼，不是单克隆抗体。

他们做了很多基础研究来证明这两者有协同效应，也证实厄洛替尼+贝伐单抗维持治疗比单用贝伐单抗维持治疗有好的趋势。研究者认为在临床上可以作为一种常规方案。我比较认同Grothey教授的评价，该研究的对照组贝伐单抗并不是公认的标准维持治疗方案，如果对照组为贝伐单抗加氟尿嘧啶，试验组为贝伐单抗加厄洛替尼，可能意义就更大一些。

DREAM试验给我们最大的一个启示是，之前我们认为两个通路的联合是不可行的，但目前看来世事无绝对，只能说在单克隆抗体方面，如帕尼单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗，两条通路的联合已经宣告失败，但是换为抗VEGF和抗EGFRTKI联合可能就是另外一种结果。

MACRO-2试验

维持治疗的三项研究中，最令人惊喜的莫过于MACRO-2试验，第一次证明西妥昔单抗能否用来进行维持治疗，这是一个创新。

维持治疗需要遵循几大原则，有效、低毒、适合长期使用，另外，还要考虑生活质量和经济效益。MACRO-2试验跟其他维持治疗研究不太一样，对照组不是另外一种维持治疗模式，而是mFOLFOX6+西妥昔单抗持续治疗，严格意义上来讲，就很难去判断西妥昔单抗的维持治疗价值。当然，如果在临床治疗中采用了化疗联合靶向治疗或联合西妥昔单抗的治疗模式，是一直治疗到疾病进展，还是早点停用化疗，用西妥昔单抗维持治疗，这个研究就开启了一种新理念的大门。我们在抗EGFR的治疗领域也可以考虑这样的一种模式。

该研究为非劣效设计，实验组中将化疗停掉，单纯用西妥昔单抗来维持治疗，从终点来看，非劣效是成立的，就这点来讲，开启了一种新治疗模式。如果在EGFR抗体治疗模式中，疾病未出现进展，完全停止治疗不太现实，而持续化疗毒性又太大，这一种模式就可以考虑。之前没有相关证据，但从MACRO-2试验中得到了提示。

这个研究仍存在很多值得关注的问题，第一，数据显示皮疹、腹泻等非常常见。第二，西妥昔单抗到底适不适合做长期应用，这仍是一个需要更多研究来证实的问题。

辅助化疗：未能带来太大惊喜

口头报告中的另外一项研究QUASAR-2试验，虽然是LBA，但其结果并没有让人有太大的惊喜。以前所有含奥沙利铂的辅助化疗试验，联合贝伐单抗都以失败告终。QUASAR-2试验用单药卡培他滨联合贝伐单抗，同样，结果也是阴性。这可能是一个基本的共性，结直肠癌辅助化疗不可能从靶向治疗治疗中获益。靶向治疗在结直肠癌辅助化疗的大门已经关闭。

新药治疗mCRC的价值受肯定

基于RECOURSE试验，FDA应该会批准TAS-102用于mCRC的末线治疗。最近十年来批准了很多靶向药物，例如帕尼单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗，瑞戈菲尼、阿柏西普。如果TAS-102被批准，将会成为最近十年来除卡培他滨以外，唯一一个批准治疗mCRC的细胞毒药物。

TAS-102为日本大鹏公司（TAIHO）新开发的抗核苷代谢类药物，可口服给药，为复方制剂，由具有细胞毒效应的三氟胸苷（trifluridine，FTD）和酶抑制剂Tipiracil(TPI)按摩尔比1:0.5组成。TPI能抑制胸苷磷酸化酶（TP），减少FTD降解，而后者通过结合到肿瘤细胞的DNA上抑制DNA的合成及生长来发挥抗瘤效应。由于TAS-102的代谢及作用机制与5-FU完全不同，因此，对氟尿嘧啶耐药的肿瘤细胞也有抗瘤活性。现在末线治疗有效，如果再往前，一线治疗，辅助治疗是否有效，是很值得关注的。

靶向药物头对头研究：我们应该站得更高 看得更远

目前结直肠癌的靶向治疗分为两大部分：抗EGFR和抗VEGF两个治疗通路。这次ESMO大会的结直肠癌口头报告，专门有一个专场来探讨mCRC的一线靶向治疗之争，这已经不是简单的两个产品的竞争，也不单是两个抗VEGF和抗EGFR两条治疗路线的竞争，而是通过对比这两类药物或者两种治疗路线，要反映我们医学界近些年来在晚期结直肠癌治疗中所选定的精细个体化治疗策略，即基于生物标志物富集有效/或排除无效群体的个体化/分层治疗这个策略能不能成功。

任何一种药物的有效率都是一定的，化疗只有40%-50%的患者有效，例如有些患者对奥沙利铂敏感，有些患者接受奥沙利铂反倒有害无益，现在的问题是没有能力去区分。以前是所有患者都用某种治疗方法，现在都寻求个体化治疗或者分层治疗。我们很难做到个体化治疗，但可以逐渐做到分层治疗。分层治疗就是把患者分成不同的层，某一层患者接受某一类治疗有效。以前是基于分期来分层，例如I期的患者不做辅助化疗，II期有争议，III期一定要做。而基于肿瘤标志物的分层则更进一步，更为精准，我们的目标是这样，但因为基础研究的限制，目前还做不到。

与化疗类似，贝伐单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗等的有效率，从整体来讲可能都是40%。如果患者对这些药物有反应，那么结局可能是一样的，具体来说，把贝伐单抗有效的40个患者挑出来，把西妥昔单抗有效的40个患者挑出来，他们进行比较，结局可能是一样的。例如在FIRE-3试验中，不关注ITT人群，只关注有效人群，贝伐单抗有效的患者跟西妥昔单抗有效的患者进行比较，我猜测结局很有可能是一样的。

但目前VEGF通路，找不到一个标志物来确认哪些患者有效或者无效。因此对贝伐单抗这条线，要治疗100个患者才能挑出这40个患者，如果放到群体中去，这40个患者的效果就被稀释掉了，从整体来看该组的疗效可能就低了。而EGFR这条通路，现在有了排除的指标，以前是KRAS，现在是RAS，可以把无效的病人排除掉。具体来讲，现在只需要治疗50-55个患者，就能挑中有效的那40个，那么跟另一组需治疗100个才能挑中40个患者相比，这个效果不言而喻。因此，如果抗EGFR这条通路未带来群体的更大获益，广义来讲，说明业界梦寐以求的利用RAS这个生物标志物来指导的mCRC个体化治疗的想法能否成功就值得怀疑了。

我们可以推测，若干年之后，如果我们发现一个靶标可以预测抗VEGF疗效，将其称为X。 通过RAS筛选患者接受抗EGFR治疗，再用X筛选患者来接受抗VEGF治疗，这两类患者进行头对头的比较，才能称之为真正的抗EGFR和抗VEGF的头对头比较，因为那时比的都是各自的优势人群。

探索结直肠癌的驱动基因是一项挑战

27日下午结直肠癌教育专场，Sabine Tejpar教授在报告中也提到了在全RAS时代，RAS之外是否有其他标志物。总的来说，在辅助化疗中，探索了很多基因，但从疗效预测的角度，目前为止都不令人满意。在晚期结直肠癌方面，虽然有不同的分子分型，但目前被证实而且可应用到临床的仍然没有。但这是一个冉冉兴起的领域，一定是未来的方向，只是目前结直肠癌发病根本机制、驱动基因等的基础研究未能取得突破，要找出很好的预测标志物当然也就变得尤其困难，这确实是一项很大的挑战。

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