陈功教授：结直肠癌免疫治疗的困境以及防癌健康生活方式的困惑 | ESMO

9月30日，ESMO年会进行了结直肠癌领域的第二场口头报告，一共报道了4项研究，分别如下：

口头报道专场2（Proffered Paper 2）

-时间：-9-30，08:30-10:00

-地点：Barcelona Auditorium (Hall 2)

-内容

1) LBA32-BEACON CRC研究-Encorafenib联合西妥昔单抗+/-Binimetnib治疗BRAF突变型mCRC：对比伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗不同选择的一项3臂随机对照III期临床研究扩展结果（Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: Expanded results from a randomized,3-arm,phase III study vs the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC)）

2)LBA33-IMPALA研究:Lefitolimod对比标准治疗用于一线标准治疗有应答的mCRC患者(Lefitolimod vs stand of care for patients with metastatic colorectal cancer responding to first-line standard treatment: Results from the randomized phase III IMPALA trial)

3)524O-NGS用于mCRC:新突变基因及其对疗效的影响（来自联盟80405研究的结果）(Next-generation sequencing in metastatic colorectal cancer: Novel mutated genes and their effect on response to therapy (Alliance))

4)LBA34-MIRACLE研究: 绿茶提取物对比安慰剂用于结直肠腺瘤性息肉预防的随机对照研究(Green tea extract versus placebo for the prevention of colorectal adenomas: A randomized, controlled trial )

上述四项研究中，最重要的是关于BRAF突变治疗的BEACON研究，已经在第二部分解读中详细介绍，有兴趣的同事可以参考（陈功教授：mCRC精准医学实践的BRAF时代——-ESMO年会结直肠癌口头报告专场解读（第二部分）。而524O是使用CALGB 80405研究的资料，做了NGS的进一步探索，来寻找目前临床上除了RAS、BRAF、MSI等常用基因以外的可能有用的靶点基因，暂时对临床实践无影响，不再介绍。有关新型免疫治疗的IMPALA和腺瘤预防的MIRACLE研究，虽然针对的主题很重要，但都是阴性研究，对临床实践影响也不大，下面仅对该2项研究做简单介绍，让大家知晓。

1. IMPALA：免疫治疗在mCRC再次遭遇滑铁卢

LBA33的IMPALA研究，使用一种新型的免疫治疗药物，基于DNA的TLR9（Toll-like Receptor）拮抗剂Lefitolimod，用于一线治疗对标准方案应答的mCRC患者，在维持治疗阶段和首次进展后重引入阶段使用免疫治疗新药对比标准治疗。

Lefitolimod经皮下注射给药，可以结合于皮下组织中TLR9阳性的DC细胞，使后者摄取的TAAs(肿瘤相关抗原)增加，通过-IFN的分泌及细胞间的交互作用来激活内源性免疫系统，曾经在II期IMPACT研究里对mCRC一线治疗后的维持治疗显示出令人期待的结果，遗憾的是，本次III期研究IMPALA完全失败了，入组了547例不经MSI状态筛选的mCRC患者，虽然结果显示部分免疫细胞确实被激活了，但患者并未得到肿瘤学的获益，主要终点OS没有改善，而PFS还缩短了，为一个阴性研究，看来，目前对于MSS型mCRC，该种免疫调节治疗完全不凑效，人类在肠癌免疫治疗领域的探索再次折戟沉沙。

正如点评嘉宾提到的一样，这种不加人群筛选的“all comers”研究方法，与现今的精准医学显得格格不入，失败也是在所难免的，毕竟，目前人类对癌症、对免疫的基础研究有限，还无法开发出一种适用于所有患者的免疫治疗方法。

图：Lefitolimod的作用机制

图：II期研究显示出一定的抗瘤活性及临床获益

图：IMPALA的研究设计

图：IMPALA研究的免疫学结果显示免疫相关细胞被明显激活

图：次要终点PFS结果显示标准治疗组优于免疫治疗组。

图：主要终点OS显示两组间无差别。

2. 绿茶：真的能预防肠癌嘛？

唯一一项关于腺瘤性息肉预防的研究，来自德国的MIRACLE研究，使用绿茶提取物EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）来预防大肠腺瘤性息肉的发生，结果也是阴性的。

绿茶富含儿茶酚，其中主要为EGCG，一杯日常浸泡的绿茶，大约含有200-300mg EGCG。MIRACLE研究使用EGCG口服胶囊来预防息肉（150mg，BID，相当于每日一杯绿茶），连服三年，尽管看到息肉发生概率、数目有减少的趋势，尤其在那些坚持完成研究的群体中，但无统计学意义，为阴性研究。

该项研究本来是可能对普通人群的生活方式产生影响的，一直以来，人们都认为喝绿茶能有防癌效果，在我国居民的心中，这个理念也是根深蒂固的。MIRACLE研究本来要入组2500例人群的，由于研究招募实在困难，最后通过统计学修饰减少为目前的1001例，但由于干预时间为3年，受试者脱落严重，高达28%，这一方面可能影响了最终结果，另一方面也体现了该类癌症/疾病预防性研究，由于周期长，干扰因素较多，研究开展相当困难。从另外一个角度来看，坚持遵照方案完成研究的人群，确实看到腺瘤发生出现较大趋势的减少，那么，如果把这些结果结合在日常生活中，应该还是有意义的。

由于研究采用了绿茶提取物并以药物方式来给予，优点就是活性成分能标准化，容易控制，但缺点也是很明显的，首先，从科学的角度来看，绿茶对于疾病/癌症的预防作用完全就来自于化学成分EGCG吗？其他成分的作用、不同成分间的相互作用，这些都无法得到完全清晰的阐述；还有，每日300mg的EGCG（相当于1杯绿茶）剂量足够了吗？因为早前日本的流行病学研究显示每日10杯茶（相当于2.5g的提取物）才能显示出防癌效果。其次，从依从性来说，让一个健康人养成喝茶的习惯应该会比养成吃药的习惯容易得多，因此，直接喝茶可能会更容易完成研究，不过更多的问题也来了，如何度量呢，喝多少量，什么浓度？品种繁多的绿茶，选哪一种更好呢？

不管怎样，这个研究给我的启示就是癌症预防太复杂了，防癌道路从来不会是简单容易的，希望通过简单的一种干预就解决问题，恐怕只能是一厢情愿。

那么，茶还要喝吗？我的答案很简单：茶不一定需要，但健康的生活方式是需要的，良好的防癌健康意识更是必须的！

对于我这样一个从来不喝茶的人来说（BTW，我就出生、长大在云南玉溪，普洱就在隔壁；当然我也不抽烟，虽然我家乡是云烟之乡），理解很简单：喝茶就是一个生活习惯，不要赋予它太多的功能与期望，比如养生啊、防癌啊。原来不习惯喝的，也不一定要喝；原来喜欢喝的，您就继续喝吧，只要自己觉得舒服就可以了。原来不喝绿茶的，估计看了这个研究，更不会抛弃旧爱来改喝绿茶；而那些原来一直喜欢喝绿茶的，也没必要改弦易辙，因为，从防癌的角度看，其他茶叶（什么乌龙、铁观音等等），也没有确凿的科学证据。

所以，我的看法就是，持之以恒的践行一种健康的生活方式应该是我们预防疾病，包括癌症，所需要的，假如有用的话。喝茶，也算其中之一吧，您习惯怎样就怎样，不必刻意。尤其应该避免为了达到某种目的而刻意过度喝茶，比如，该研究评论中提到的每日10杯茶（2-3升）才会有抗癌效果，所有喝茶的人都应该追求这个目标吗？我想是很没有必要的，我们的生活忠告往往是“烟酒别过量”，从来不提茶，感觉茶怎么喝都没坏处似的，但MIRACLE研究确实显示，绿茶提取物会让部分患者肝功能受损，大约3%的肝酶和胆红素异常，而且，这个研究在头四周的筛选期已经排除了那部分服用EGCG 1个月后出现肝功能异常的人群。简言之，对部分人来说，茶，也是有毒的，适量就好。

目前在肠癌、大肠息肉（腺瘤性息肉是大肠癌的癌前疾病）的化学预防（二级预防）中研究得比较多的还有阿司匹林，结果虽未能肯定，但比较有趋势；其他研究较多的方法包括结果有争议的绝境后激素替代疗法、钙剂补充和钙/维生素D补充，而下列方法则被证实无效：叶酸制剂、抗氧化剂、膳食纤维。

因此，目前在没有很好的化学预防腺瘤发生的现状下，预防肠癌的最佳手段还是开展肠镜早期筛查，早期发现腺瘤并切除，防治其癌变，可以降低肠癌的发生。

图：MIRACLE研究中人群的肝功能酶学变化

图: EGCG的生化效应

图：MIRACLE研究设计及流程，受试者脱落率高达28.1%

图：主要研究终点，3年时发生腺瘤的患者有减少趋势，这种趋势在遵照方案完成研究的人群中（PP人群）更为显著，但差异也无统计学显著性。

图：肠癌、大肠腺瘤化学预防的潜在方法