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上海儿童医学中心过敏免疫科陈同辛
肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位。同时，肠道中的肠相关淋巴组织聚集着大量的免疫细胞。作为共生于体内的异体性组成部分，肠道菌群和机体免疫之间有着非常密切的相互作用，对免疫系统发挥着一定的调节作用。益生菌是一定数量的能够对宿主健康产生有益作用的活微生物[1]，其不仅可以通过与肠道共生菌或潜在致病菌乃至宿主细胞的相互作用等方式来影响肠道微生态，还可以直接或通过代谢产物影响肠道乃至全身免疫，有助于抑制潜在致病菌、改善肠道微环境、增强肠道屏障功能、减轻炎症以及增强抗原特异性免疫应答[2-3]。本文主要阐述益生菌及其代谢产物对免疫系统的调节作用。
一、益生菌促进辅助性T细胞(helper T cell，Th)1、Th2、Th17和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)之间的平衡
脆弱拟杆菌是定植于人体下消化道的一种共生厌氧菌，其外膜上的多糖A可被T细胞表面的Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)2所识别，诱导CD4+T细胞分化为Treg细胞，并促进其分泌白细胞介素10和转化生长因子等细胞因子。事实上，小鼠实验已表明，多糖A的摄取或肠道脆弱拟杆菌的定植可以预防肠道炎症性疾病的发生[4-6]；而分节丝状菌可被树突状细胞递呈给T细胞，促进小肠固有层中Th17细胞的生成，在抗菌免疫应答中发挥作用[7-8]。表1列出了不同益生菌的免疫调节作用。
表1益生菌的免疫调节作用
二、益生菌调控肠道相关基因的表达
一系列研究已表明，益生菌可以调控肠道内多种基因的表达，如大肠埃希菌、鼠李糖杆菌可以上调肠道细胞黏蛋白的表达，从而巩固肠道黏膜屏障。益生菌对肠道细胞、树突状细胞的基因调控见表2[9]。
表2益生菌调控肠道相关基因的表达
三、益生菌通过代谢产物调控免疫应答
益生菌还可以通过消化不同的食物而产生一系列代谢产物，从而影响机体的免疫应答。
1. 短链脂肪酸
短链脂肪酸是碳链长度为1～6个碳原子的脂肪酸，由益生菌对纤维素等进行发酵而产生。肠道内的短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸作为细胞外和细胞内信号分子发挥免疫调节功能[10-11]。在细胞外，短链脂肪酸可以作为细胞表面G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)1、GPR43和GPR109a的配体而间接地调节机体的免疫功能。短链脂肪酸可以与中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的GPR43结合，减轻肠道的炎症反应。结肠上皮细胞和固有免疫细胞表达GPR109a，可与丁酸特异性结合，诱导Treg细胞的分化[12-13]在细胞内，短链脂肪酸可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶来调节基因转录，从而调节免疫功能。例如，短链脂肪酸可以促进Foxp3的乙酰化，进而促进结肠Foxp3+Treg细胞的生成，并增强其免疫抑制功能。丁酸可以通过抑制肠道固有层巨噬细胞的组蛋白去乙酰化酶以抑制其分泌一氧化氮、白细胞介素6和白细胞介素12等炎症介质，进一步调控免疫应答[14-15]。此外，还有研究表明，短链脂肪酸可以促进滤泡辅助性T细胞的生成、B细胞的分化以及抗体的生成[16]。
短链脂肪酸在T细胞的归巢中也发挥着重要作用。在肠道中，维生素A的主要成分视黄醇经视黄醇脱氢酶作用氧化为视黄醛。视黄醛在体内可被一种称为Aldh1a的酶进一步氧化为视黄酸。而益生菌的代谢产物短链脂肪酸则可增强Aldh1a的活性，进而促进更多被肠道吸收的维生素A转化为视黄酸。肠道派伊尔小结与肠系膜淋巴结中的树突状细胞可分别表达Aldh1a1与Aldh1a2，因此可局部合成视黄酸。当肠系膜淋巴结中的CD103+树突状细胞向T细胞递呈抗原时，其分泌的视黄酸会诱导T细胞表面整合素4的表达，并与b7结合形成4b7整合素。形成的4b7整合素则可与高内皮静脉表面的MAdCAM-1结合。与此同时，视黄酸还可以诱导T细胞表面CCR9分子的表达，并与肠上皮细胞表面的CCL25结合[17-18]。上述研究表明，益生菌可以通过其代谢产物短链脂肪酸，促进T细胞归巢至肠黏膜。
2. 氨基酸代谢产物
某些必需氨基酸可由益生菌（乳杆菌等）代谢产生，其中色氨酸及其代谢产物与人体的免疫功能密切相关。色氨酸可被肠道菌群分解为多种代谢产物（图1）。在肠道梭状芽孢杆菌和活泼瘤胃球菌的作用下，色氨酸脱羧基转化为色胺；在色氨酸酶的作用下，色氨酸可转化为吲哚丙酮酸，吲哚丙酮酸脱去羧基生成吲哚乙醛。吲哚乙醛可进一步转化为吲哚乙醇与吲哚乙酸。在乳杆菌、梭状杆菌和拟杆菌的作用下，吲哚乙酸可生成3-甲基吲哚；吲哚丙酮酸也可在色氨酸酶作用下生成吲哚。经肠道吸收后，吲哚可被氧化为吲哚酚，并与硫酸盐结合，生成3-羟基吲哚硫酸盐钾盐；在肠道微生物的作用下，吲哚丙酮酸也可转化为吲哚乳酸、吲哚丙烯酸以及吲哚丙酸。其中，吲哚丙酸在肝脏或肾脏可进一步转化为吲哚丙烯酸，并与甘氨酸结合生成吲哚丙烯酰基甘氨酸[19]。
色氨酸可被肠道菌群分解为吲哚及多种吲哚衍生物，在介导菌群与宿主的免疫应答中发挥重要作用。其中，吲哚可抑制肿瘤坏死因子介导的核因子B的活化及促炎因子白细胞介素8的生成[20]。此外，吲哚、吲哚-3-乙醛及色胺等均可激活AhR而活化肠道固有淋巴样细胞，诱导局部白细胞介素22的生成，进而促进肠道上皮细胞分泌抗菌肽并上调AMP的表达，从而维持肠道黏膜稳态[21-23]。值得注意的是，3-甲基吲哚可抑制CYP11A1的表达，继而减少孕烯醇酮的合成。由于孕烯醇酮对肠道皮质醇的生成及肠道稳态的维持至关重要，故3-甲基吲哚可能参与了炎症性肠病的发生和发展[24-25]。
图1肠道菌群调控色氨酸的代谢
3. 胆汁酸
胆汁酸主要在肝细胞内由胆固醇转化而来，在小肠中由肠道菌群完成一系列的代谢过程。在益生菌作用下，初级胆汁酸即胆酸和鹅脱氧胆酸将分别转化为脱氧胆酸和石胆酸[26-27]。肠道中的巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤T细胞可表达G蛋白偶联胆汁酸受体1和法尼醇X受体等胆汁酸受体。肠道中胆汁酸可与这些受体结合，通过抑制NLRP3炎症小体介导的炎症反应，而维持机体免疫的稳态[28-29]。此外，胆汁酸还可以调控肝窦内皮细胞表面CXCL16的表达，继而促进肝脏中CXCR6+自然杀伤细胞的活化，并抑制肝癌的生长[30]。
4. 维生素
肠道菌群具有合成维生素的能力，是维生素的重要来源，尤其是B族维生素[31]。维生素在调节人体的免疫功能方面非常重要。维生素B1是三羧酸循环的一个重要的辅助因子。维生素B1含量的减少可以降低肠道派尔集合淋巴结中幼稚B细胞的数量，从而影响肠道免疫功能[32]。维生素B6作为1-磷酸鞘氨醇裂解酶的辅助因子，参与了1-磷酸鞘氨醇的降解过程。因此，其对维持1-磷酸鞘氨醇的浓度梯度，进而促进肠道淋巴细胞迁移至外周至关重要[33-37]。此外，维生素B还具有免疫细胞配体的功能，这一作用由主要组织相容性复合体I类相关蛋白所介导。主要组织相容性复合体Ⅰ类相关蛋白可与维生素B2结合，特异性激活黏膜相关恒定的T淋巴细胞，从而产生白细胞介素17和干扰素，并发挥免疫监视作用[38-39]。
目前，尽管益生菌的种类繁多，临床应用日益广泛，但是其对特定疾病的作用机制，特别是通过代谢产物对免疫调节的作用机制仍不完全清楚，有待进一步深入研究。
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