文章来源:中华神经科杂志, ,50(02): 148-151
作者:黄鑫 王晓风 刘建国 戚晓昆
视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)是一种较为严重的致残性中枢神经系统(central nervous system, CNS)自身免疫性炎性脱髓鞘病,复发及脊髓和(或)视神经严重致残是目前的研究难点[]。近年研究认为,水通道蛋白-4(aquaporin-4, AQP4)抗体(AQP4-IgG)是与NMOSD发病密切相关的生物学标志物。然而,AQP4-IgG阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody, MOG-Ab)在AQP4-IgG阴性患者中产生独特的临床特征,但仍不能全面解析NMOSD复发的影响因素。国际视神经脊髓炎(NMO)诊断小组于重新修订NMOSD诊断标准,并根据血清AQP4-IgG检测结果进行分类,其中包括AQP4-IgG阳性、AQP4-IgG阴性以及无法检测AQP4-IgG的NMOSD,并结合核心临床症状和附加影像学特征对上述各亚组患者的诊断标准加以修正[]。因此,笔者结合临床实践,对NMOSD有关发病机制、临床特征及复发影响因素等方面进行综述。
一、NMOSD的病因及免疫致病机制
NMOSD具有基因易患性,其发病与复发存在地域性和季节性差异。研究显示[],90%以上的NMOSD患者与HLA等位基因DRB1*0501与DRB1*0301密切相关。在白种人或高加索人群中,最常见的是DRB1*0301,黑种人或亚洲人的NMO发病主要与DRB1*0501相关。
AQP4是CNS最丰富的水通道蛋白之一,软脑膜、脑室周围、导水管周围以及脊髓中央灰质是其主要分布区,更确切地说AQP4集中表达在血脑屏障(blood-brain barrier)周围,呈线性排列在星形胶质细胞足突上。AQP4-IgG与AQP4结合后导致AQP4内吞活性下降,其免疫致病途径有两种可能:第一种是细胞介导免疫反应途径[],引发抗体依赖性细胞毒性反应,导致AQP4细胞裂解;第二种可能是AQP4-IgG与星形胶质细胞足突表面的AQP4特异性结合,形成复合物激活补体介导的神经细胞毒性作用。急性活动期病理特点主要是血管周围大量嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞(B淋巴细胞、CD3+和CD8+T淋巴细胞)浸润,伴IgG和补体沉积,呈花环样分布,诱发坏死性血管炎,急性期可有轴索肿胀、变性[]。随着病情的逐渐进展,病灶周围可见白质脱髓鞘和神经元坏死,少突胶质细胞大量丢失,部分病灶融合成片,形成胶质瘢痕。
近年来,随着对血清AQP4-IgG阴性的NMOSD免疫机制的深入研究,发现NMOSD可能存在其他类型致病抗体,如MOG-Ab[]。MOG-Ab属于免疫球蛋白超家族,存在于CNS髓鞘表面和少突胶质细胞包膜上,在小儿多发性硬化(multiple sclerosis, MS)患者血清中可持续存在,也发现于部分NMOSD患者血清中,与黏附细胞、稳定微管、传递髓鞘和免疫系统信息密不可分。研究证实,人类MOG-Ab可以通过激活细胞抗体和补体介导的细胞毒性作用,加重髓鞘脱失[]。最新研究发现,血清AQP4-IgG阴性的NMOSD患者可能是一个不同于AQP4-IgG或MOG-Ab阳性NMO/NMOSD的异质性群体。近年来,一类在人类CNS星形胶质细胞表面和微血管内皮高度表达的水通道蛋白1(AQP1)的发现,激发了研究者的兴趣[]。研究资料显示[],AQP1尤其在脊髓、视神经和脑白质等区丰富表达,并且AQP1的选择性缺失产生与AQP4相类似的病理性改变,但AQP1-Ab是否可以辅助NMO/NMOSD的诊断尚有争议。
二、NMOSD的临床、实验室及影像学特征
随着头颅MRI技术的进步,视神经炎(optic neuritis)逐渐通过影像学识别和区分,弥补了既往仅仅依赖临床症状(视力减退或视觉丧失)、电生理(视觉诱发电位)来评估有无视神经累及的不足[]。经典型NMOSD的视神经炎病灶常常累及单侧或双侧视神经后段1/2和近脑膜段的视交叉,由于视神经内富含血管,而血管周围遍布表达AQP4的星形胶质细胞,因此,视神经无疑是AQP4免疫相关的NMOSD最常累及的部位。研究发现,AQP4-IgG相关性视神经炎主要累及视交叉、视束以及颅内段视神经,MOG-Ab相关性视神经炎主要累及视乳头、球后视神经,而双侧视神经病变更常见于MOG-Ab相关性视神经炎和AQP4-IgG相关性视神经炎。此外,MOG-Ab和AQP4-IgG相关性视神经炎的视神经损伤节段较MS损伤更长[]。以视神经炎为核心临床症状的NMO患者多表现为单眼或双眼视力下降、眼痛、视野缺损,频繁复发的视神经炎往往造成视神经萎缩。研究发现[],AQP4-IgG相关性视神经炎损伤更重、病变范围更长且视觉损失更持久。因此,熟悉通过MRI识别和判断视神经损伤的程度和范围有助于NMOSD的诊断。
长节段性横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM)病灶也主要分布在脊髓中央的"H"型灰质区域,部分白质也可受累。急性期脊髓呈弥漫性肿胀、部分中心病灶软化,累及多个脊髓节段的坏死、空洞和轴索变性,严重者可累及整个脊髓,坏死和空洞常见于脊髓,而视神经少见[]。不同的是,AQP4-IgG相关性LETM主要以颈段及上胸段为主,而MOG-Ab相关性LETM的脊髓病灶多累及下胸段或腰段,可见脊髓圆锥受累,脊髓水肿较AQP4-IgG阳性患者显著。以LETM为核心临床症状的患者可表现为单侧或双侧肢体无力和麻木感、感觉异常、尿便障碍,甚至痛性痉挛发作、低头屈颈触电样征(Lhermitte′s征)。一些特殊症状如皮肤游走性瘙痒、束带感,可能提示髓内病变,需要尽早完善血清AQP4-IgG、MOG-Ab和脊髓MRI检查。
随着NMOSD的频繁复发和血脑屏障的破坏,NMOSD可以合并颅内病灶,大致分为两种情况:第一种是环脑室系统的室管膜周围病变:12%~40%的NMOSD可见环侧脑室周围的室管膜病变,典型改变包括胼胝体"拱桥征",患者可有不同程度的认知及协调能力障碍。环绕第三脑室和导水管的间脑病变,患者可能出现嗜睡发作、饮食行为改变、肥胖闭经等内分泌紊乱症状。7%~46%的NMOSD可见邻近第四脑室的脑干背侧病变,最特异性的病灶包括极后区和孤束核病变,与顽固性呃逆、恶心和呕吐高度相关。部分延髓病变与颈髓相延续,可见延髓线样征。其他脑干病变可见眼球震颤、吞咽困难等[,]。这也很好地解释了外周血的AQP4-IgG如何通过血脑屏障进入CNS,这些血脑屏障相对缺乏部位(主要包括延髓极后区以及下丘脑后部)或血脑屏障发育薄弱部位(如视神经板前部、脊髓神经根入髓区),成为外周血AQP4-IgG进入CNS的通道[]。第二种是累及广泛大脑半球白质病变:病变沿白质纤维呈纺锤状或放射状走行或呈瘤样,多见于儿童型NMOSD,呈脑病样表现,如偏瘫、脑病或视野缺损等。笔者曾报道2例以瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions, TDL)为首发表现的NMOSD女性患者,年龄分别为15岁、25岁,首发症状主要表现为肢体瘙痒、脑病、痫性发作[]。与Ghezzi等[]的研究类似,血清AQP4-IgG阳性的儿童NMOSD临床可以表现为脑病、癫痫发作、共济失调、眼肌麻痹、顽固性呕吐、呃逆。其他有关NMOSD的临床及影像学系列研究也发现,血清AQP4-IgG阳性合并颅内病变多见于儿童,但成年NMOSD与儿童型NMO的血清AQP4-IgG阳性率无显著差别[]。文献资料显示[],80%~90%的合并颅内病变的NMOSD具有明显的复发过程,其中60%的患者在发病1年内复发,90%的患者在发病3年内复发。
AQP4-IgG阳性的NMOSD具有以下临床特点:(1)好发于女性,男女比例达1∶5~10,成年型多见,但复发率与年龄分布无明显相关。(2)实验室检查:有关脑脊液AQP4-IgG的阳性检出率及其与血清AQP4-IgG的关系,目前尚无统一意见。NMOSD诊断标准[]认为,当脑脊液白细胞数>50×106/L,才有进一步检测脑脊液AQP4-IgG的意义。笔者观察发现[],血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者,脑脊液寡克隆区带(oligo clonal bands)阳性率为8.8%(5/57),24 h IgG合成率升高22.8%(13/57),脑脊液AQP4-IgG阳性检出率为45.1%(23/51)。尽管脑脊液AQP4-IgG阳性患者的白细胞数显著高于阴性患者,但以(6~49)×106/L居多,仅5例脑脊液白细胞数≥50×106/L。尽管脑脊液AQP4-Ab阳性患者的白细胞数目略高于阴性患者(P=0.008),但脑脊液AQP4-Ab阳性检出率与白细胞数升高情况不符。目前研究比较认同,脑脊液AQP4-IgG阳性检出率的高低与血清AQP4-IgG滴度水平相关[]。为此,笔者[]进一步检测51例血清AQP4-Ab阳性患者的脑脊液AQP4-Ab,其中23例阳性,28例阴性,脑脊液AQP4-Ab阳性患者的血清AQP4-Ab滴度(中位数1∶160)显著高于脑脊液AQP4-Ab阴性患者的血清AQP4-Ab滴度(中位数1∶20)患者。结果表明,脑脊液AQP4-Ab阳性可见于血清AQP4-Ab>1∶160的患者,血清AQP4-Ab滴度<1∶20时,脑脊液AQP4-Ab均阴性。而日本学者Takahashi等[]发现血清AQP4-Ab滴度≥1∶512或1∶500左右时,脑脊液中的AQP4-Ab才为阳性,两者AQP4-Ab之比约为500∶1。造成研究结果不一致的原因,可能与倍比稀释方法不同或与采集标本的临床时期不同有关。(3)经典NMO多呈复发时相,主要以视神经和脊髓受累为主,AQP4-IgG阳性的视神经炎病灶多累及视神经后段及视交叉,LETM主要以颈段及上胸段为主,颅内病灶主要累及半卵圆中心、基底节区以及脑室旁、丘脑、脑干边缘,少数患者可累及小脑,少数患者可在首次发病出现TDL或MS样病灶,多数患者在频繁复发后可伴有颅脑多发脱髓鞘病灶。(4)治疗:激素治疗的反应性均较好,但停用激素后较易复发,血清AQP4-IgG阳性患者较阴性患者更易复发,更易遗留视神经或脊髓萎缩,致残率较高,早期应用恰当的免疫抑制剂对预防复发是有效的。
有关NMOSD与MOG-Ab的相关性研究十分热门,部分研究中心依然采用酶联免疫吸附法,特异度较低,极少数实验室采用细胞免疫荧光法,因此MOG-Ab在CNS脱髓鞘疾病诊断价值有限,也可分布在急性播散性脑脊髓炎、MS以及NMOSD患者当中[,]。然而,目前的研究并没有通过综合研究彻底区分AQP4-IgG阳性、MOG-Ab阳性或者两个抗体双阴性或双阳性的病例[]。日本Sato等[]指出,MOG-Ab阳性的NMOSD患者较AQP4-IgG阳性或者两种抗体均阴性的患者有着不同的临床表现和预后。MOG-Ab阳性的NMOSD患者具有以下临床特点[,]:(1)好发于男性,男女比例约为1∶0.6,儿童多见。(2)实验室检查:多合并脑脊液寡克隆区带阳性。(3)CNS病灶分布:多累及双侧视神经,视盘水肿显著;脊髓病灶多累及下胸段或腰段,可见脊髓圆锥受累,脊髓水肿较AQP4-IgG阳性患者显著,颅内病灶多累及深层灰质核团以及第四脑室周围。(4)治疗:激素治疗反应性好,少部分患者具有激素依赖性,停用激素后较易复发。(5)预后:临床发作次数较少,复发率低,发作后神经系统功能缺损症状恢复更好。
因此,能否通过阶段性检测血清AQP4-IgG滴度水平来评估NMOSD复发,或依据脑脊液AQP4-IgG阳性检出率及其抗体滴度判断复发率,是否NMOSD急性期扩展残疾状态量表(expanded disability status scale)评分与复发率存在相关性,仍然是临床上亟待解决的疑问。
三、NMOSD复发的相关因素
笔者科室对73例NMOSD进行了5年以上临床随访,发现NMOSD 1年内复发率达60%,3年内复发率高达90%,5年内所有患者均复发,其复发主要与感染、劳累、热刺激、情绪波动等因素相关[]。研究认为[],NMOSD与感染、劳累、情绪激动等因素密不可分,感染或劳累可能促进体内炎性因子异常分泌或免疫系统紊乱,细菌或病毒通过上呼吸道等途径感染外周组织,与肺、心脏或皮肤的AQP4结合,产生AQP4-IgG,通过血脑屏障相对薄弱的室管膜周围和软脑膜进入CNS,可能是导致NMOSD发病或复发的原因之一。此外,频繁复发的NMOSD患者由于长期受到躯体疼痛、感觉异常的影响,或因颅内边缘系统受损,或因不可预测的复发和预后带来的精神压力,常常产生不同程度的抑郁、精神情绪调节障碍,成为刺激再复发的因素。值得注意的是,患有抑郁或精神调节障碍的患者,外周血液循环中可能出现炎性因子水平的异常升高,其中包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6。以上炎性因子的过度分泌都可能影响人体的下丘脑-垂体-肾上腺轴,导致肾上腺皮质激素的过度分泌[]。有趣的是,MS患者的CNS和血清的炎性因子分泌均有增加,且增加的水平与抑郁程度呈正相关[]。因此,尤其关注病程较长的NMOSD患者的精神情绪管理,对于预防复发是有效的。
目前认为,AQP4-IgG是NMOSD血清中具有高敏感度和特异度的生物学标志物之一,其阳性检出率与视神经炎和LETM的复发次数呈正相关,AQP4-IgG阳性的患者属于复发的高危人群,尤其有助于评价NMOSD病情活动性。对于血清AQP4-IgG阴性的NMOSD患者,AQP4-IgG、MOG-Ab可能在发病和复发中起到一定的主导作用。可见,NMO-IgG可能是导致NMOSD发病的抗体谱,而AQP4-IgG可能是致病性和诱导复发最强的抗体之一。部分频繁复发的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗体,如抗核抗体谱等,或合并系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力(myasthenia gravis, MG)或未分化结缔组织病等[]。日本学者[]报道NMOSD可与MG合并发生,认为调节性T细胞功能不全或降低可能是导致NMOSD或MG等自身免疫性疾病的发病原因之一。
此外,不规范的停用激素也是导致复发的因素之一。笔者曾报道2例NMOSD患者激素减停之后年复发率为1~3次,维持10~20 mg泼尼松治疗后未见复发加重,具有"20 mg依赖、10 mg复燃"的迹象[]。近年来,笔者单位对73例NMOSD患者缓解期强的松治疗效果进行观察,初步统计发现80%以上的NMOSD在激素减停后1周至3个月左右复发,或存在显著的激素依赖性[]。笔者单位长期随访1例MS患者,口服小剂量糖皮质激素(醋酸泼尼松龙片,15~20 mg/d)长达之久,未见临床及影像学复发,值得临床思考和借鉴[]。NMO欧洲指南[]指出缓解期口服泼尼松剂量递减至5~15 mg/d以下易复发。Palace等[]研究发现,NMOSD缓解期口服泼尼松龙10~20 mg/d长期维持治疗,可有效预防NMOSD复发。可见激素的长疗程管理在预防NMOSD复发中起到举足轻重的作用,倡导长期维持口服最合适的最小剂量激素成为预防NMOSD复发的治疗新思路。
综上所述,Wingerchuk诊断标准[]的提出,划清了NMO与MS的界限,认为NMO与MS是两种不同的疾病体系。NMOSD概念的完善与提出[],拓宽了人们对NMOSD的临床和影像学特征的认识,是NMO发展史上的一大飞跃。国际NMO诊断小组[]对诊断指南的修订,提高了AQP4-IgG在NMOSD患者中的诊断地位,但是关于AQP4-IgG阴性患者的免疫致病机制以及NMOSD复发的评估和预防,仍然存在很多未知,需要临床积极观察探索。
参考文献略