视神经脊髓炎谱系疾病包括经典视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其谱系疾病(NMO spectrum disorder，NMOSD)，是一种主要累及视神经、脊髓和大脑特殊部位的中枢神经系统免疫相关性脱髓鞘疾病，临床以视神经炎和长节段脊髓炎为主要特征，复发率及病残率高。
血清水通道蛋白4(aquapofin-4，AQP4)-IgG，即NMO-IgG，被认为是NMOSD相对特异的生物学标志物，但目前尚无能够产生AQP4-IgG抗体的动物模型。目前认为NMOSD发病机制为抗体介导的异常免疫反应：AQP4-IgG与星形胶质细胞突触AQP4蛋白结合，诱发抗体依赖的细胞毒性反应，同时激活补体，诱发补体依赖的细胞毒性反应，最终导致星形胶质细胞溶解及脱髓鞘。此外，T细胞介导的细胞免疫异常也参与了NMOSD发病，星形胶质细胞破坏后释放QP4蛋白碎片，后者被抗原呈递细胞吞噬，诱导分化出AQP4特异性T细胞，进一步扩大异常免疫反应。最后，在体液及细胞免疫反应中，产生多种趋化因子(如嗜酸性粒细胞趋化因子)及细胞因子(如IL-17)等，导致嗜酸性粒细胞以及中性粒细胞等在病灶聚集，后者通过脱颗粒、释放中性粒细胞弹性蛋白酶等，加重局部组织损伤。
NMOSD常见于20-40岁的育龄期女性，因此与妊娠关系密切，两者相互影响。我们对NMOSD与妊娠的临床及其机制研究进展进行综述。
一、NMOSD与妊娠相关性
1. 妊娠对NMOSD临床复发及残疾的影响：Boule等对20例NMO患者进行回顾性分析，显示产后第1期(3个月)及第2期(6个月)复发率显着增加，扩展的残疾状态评分量表(EDSS)得分增加。之后，Fragoso等对17例NMO患者的研究同样证实，产后第1期复发率显着增高，EDSS评分增加。Kim等进行的多中心研究也提示，产后第1期及第2期的复发率分别为其他各期的5.3和3.7倍，但EDSS评分未见升高。近期，Shimizu等对47例NMO-IgG阳性并有过妊娠的女性患者进行分析，其中22例(46.8％)出现妊娠相关发作，产后第1期年复发率显着增高；该研究同时发现，产前无复发患者产后复发率显着低于产前有复发者，而妊娠期间继续免疫治疗者产后年复发率显着低于未治疗以及治疗不充分者。Akiba等报道了1例28岁NMO患者在妊娠期间疾病复发的病例，因此妊娠也可能对NMO不产生负面影响。
因此，目前小样本、回顾性临床研究表明(图1)，妊娠与NMOSD复发相关，但对NMOSD残疾没有影响；妊娠期间NMOSD复发率无显着增加，而产后3个月是NMOSD复发高危期。
2. NMOSD对妊娠结局的影响：Asgafi等报道1例NMOSD患者，在妊娠期间出现2次自发性流产及1次复发，伴随NMO-IgG滴度增高，提示妊娠期间NMO-IgG滴度升高与自发性流产和NMO复发相关。Igel等报道1例NMOSD患者在妊娠期间复发并出现可逆性后部脑病综合征，引产出1名死胎，胎盘病理提示胎膜急性炎症，伴大量绒毛内血栓形成。近期，Nour等对60例NMOSD患者进行回顾性分析后发现，妊娠NMOSD复发后自然流产率较发作前增加42.9％，妊娠中NMOSD发作是导致自然流产的独立危险因素。
因此，NMOSD患者妊娠自然流产率可能增加，尤其发生在妊娠第2期(3-6个月)。
3. NMOSD对胎儿的影响：现有研究表明，NMOSD对胎儿发育无不良影响。尽管多项报道NMO-IgG阳性患者新生儿脐带血NMO-IgG阳性，但3个月后转阴，且婴儿没有神经系统症状。因此，NMO-IgG可能通过胎盘进入婴儿体内，但因为新生儿已经具有完整血脑屏障，因此不造成神经系统损伤。此外，多项研究表明，哺乳、分娩方式、麻醉方式对NMOSD年复发率无影响。目前认为NMOSD是多基因遗传与环境相互作用导致的免疫相关性疾病，NMOSD患者后代患NMO或其他免疫相关性疾病的概率尚不清楚。因此，现有研究表明，NMOSD对胎儿发育无不良影响。
二、NMOSD与妊娠相互影响的机制
妊娠可能通过神经-内分泌机制、免疫因素以及临床因素，与NMOSD相互影响。
1. 神经-内分泌机制：性激素具有双向免疫调节作用，低浓度(生理水平)雌激素和催乳素增强炎性反应，而高浓度(妊娠水平)雌激素、孕激素及睾酮具有抗炎作用。妊娠期间，母体雌激素、孕激素和催乳素等增加，在妊娠中后期达到高峰。对系统性红斑狼疮(SLE)的研究发现，患者在妊娠后期检测到较低浓度的雌激素及Th2细胞因子，这可以解释SLE妊娠后期复发降低的现象。目前未有研究报道NMOSD妊娠期间性激素水平的变化。如前所述，临床观察NMOSD妊娠期间复发率并无增加，因此临床与理论推测复发率增高并不一致，这是否与NMOSD妊娠中胎盘对性激素的中和作用相关，需要进一步研究。
通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控分泌的糖皮质激素也具有重要的抗炎和免疫调节作用。妊娠期间肾上腺皮质激素释放激素分泌增高，对糖皮质激素起到正性调节作用，并于分娩时达到最高峰。糖皮质激素可下调IL-2、IFN-1等Th1类细胞因子的分泌，因此糖皮质激素分泌增高有利于NMOSD恢复。由于下丘脑是AQP4蛋白高表达区域，因此NMOSD患者可以出现特异性下丘脑病灶损伤及激素水平改变。NMOSD妊娠中是否存在HPA轴以及糖皮质激素水平变化值得进一步研究。
2. 免疫机制：Th1/Th2细胞失衡可能在NMOSD妊娠相关免疫中起重要作用。如前所述，正常妊娠在性激素作用下，母体以Th2细胞介导的免疫为主。研究表明，SLE患者在妊娠期间Th2细胞因子相对降低，Th1细胞因子(如IL-8、INF-1)相对升高，这可解释为何部分SLE患者在妊娠期复发率不变。自身免疫性疾病在妊娠期可能存在不同的免疫调节机制。目前尚无研究报道NMOSD患者妊娠期间Th1/Th2、Th17/Treg细胞平衡，以及细胞因子、趋化因子的变化。
免疫耐受可能参与NMOSD妊娠相关复发。正常妊娠中存在免疫耐受，使得母体与胎儿共存。妊娠中免疫耐受的建立在一定程度上抑制免疫反应，使得自身免疫性疾病减轻。因此，NMOSD在妊娠期间复发率不增高可能部分与免疫耐受重建相关，而产后3个月NMOSD复发，可能与产后母体的免疫耐受功能减退有关。
NMO-IgG抗体可能与妊娠相关复发及流产相关。尽管目前对NMO-IgG与NMOSD复发及残疾相关性仍有争议，但研究显示，妊娠期间NMO-IgG增高有导致疾病复发及流产的风险。研究显示，妊娠期间中枢神经系统AQP4抗原表达上调，妊娠期间Th2为主的免疫改变也有利于NMO-IgG抗体产生。最近，Saadoun等通过动物实验研究表明，妊娠NMO动物模型出现胎盘AQP4功能丧失和胎盘炎症，导致自发性流产。其可能机制为，胎盘滋养层绒毛膜上的AQP4蛋白在妊娠中期表达增高，母体NMO-lgG与AQP4结合，导致AQP4破坏和胎盘炎症，最终引起胎盘坏死，导致胎儿死胎或流产。
3. 神经内分泌-免疫相互作用机制：妊娠期间，母体雌激素和孕激素在维持妊娠的同时，对免疫系统产生作用，促使Th0淋巴细胞发育为Th2细胞，体液免疫功能增强，而Th1细胞及其细胞因子分泌被抑制，细胞免疫功能减弱。同时，胎儿的胎膜分泌IL-10等细胞因子，后者进一步下调母体细胞免疫。因此，以体液免疫异常为主的疾病，如SLE和重症肌无力，在妊娠期间容易复发；而以细胞免疫异常为主的疾病，如类风湿关节炎和多发性硬化，在妊娠期间趋于缓解。因此，妊娠可能影响NMOSD病情，即妊娠可能通过性激素水平变化，增强Th2细胞免疫及体液免疫而诱发NMOSD复发。
4. 临床机制：多数NMOSD为复发病程，目前研究表明非妊娠状态下NMOSD复发危险因素包括：性别(女性)、遗传因素(HLA基因型)、血清NMO-IgG水平、病灶部位、感染以及免疫相关治疗等。NMOSD妊娠相关复发与妊娠前疾病活动情况显着相关，有研究显示，疾病活动期及妊娠前1年内存在复发的患者在妊娠中、后期复发率较妊娠前1年内无复发患者显着增高；此外，也与妊娠前及妊娠中的治疗情况有关，分娩后6-12个月接受免疫抑制剂治疗可使产后年复发率降低，而妊娠期间停用免疫抑制剂治疗可增加妊娠期间疾病复发。
三、妊娠期间及分娩后药物选择
是否需要在妊娠期间、分娩后使用药物预防NMOSD复发，目前尚无定论。对在妊娠前1年疾病发作频繁或是在疾病尚未完全缓解情况下妊娠的患者，可选择在妊娠期间使用小剂量糖皮质激素(。通常情况下妊娠期间不使用免疫抑制剂，因其对胎儿有较大致畸风险。最近，有报道NMOSD患者妊娠期间使用利妥昔单抗治疗，最后分娩出健康婴儿。因此应在权衡其对孕妇的益处大于胎儿危害后方可使用利妥昔单抗。分娩后可选择小剂量激素和免疫抑制剂来预防复发，但因免疫抑制剂可分泌到乳汁，所以使用时不宜哺乳。在妊娠期和哺乳期的患者，如果病情波动，选择人免疫球蛋白治疗也是安全有效的。
四、展望
综上所述，NMOSD与妊娠相关性的临床与机制研究尚处于起步阶段，结论多来源于小样本、回顾性分析，一些假设甚至借鉴于其他免疫性疾病。未来研究需要：(1)前瞻性研究NMOSD患者妊娠中激素、免疫相关性细胞因子、趋化因子的变化，寻找妊娠中疾病活动的生物指标；(2)研究与妊娠复发相关的临床危险因素，寻找降低妊娠复发的药物及措施；(3)研究性激素是否部分通过调节B细胞功能，影响NMO发病及其潜在通路；(4)借鉴多发性硬化动物妊娠模型，通过动物模型，探讨妊娠中免疫与性激素的相互作用机制。
中华神经科杂志 6月第49卷第6期
作者：黄艳露 邱伟（中山大学附属第三医院神经科）
