抗肿瘤新药首次人体试验临床研究方案撰写考虑
来源
中国新药杂志 年 第29 卷 第4 期
作者
周明，夏琳，陈东梅，宋媛媛，张虹，仝昕，郝瑞敏，赵肖，邹丽敏，唐凌，齐玥丽，杨志敏国家药品监督管理局 药品审评中心
摘要
抗肿瘤药是当前新药研发热点，抗肿瘤新药具有创新性高、生物药多、受试者耐受性差和风险高等特点。受试者的保护为抗肿瘤新药首次临床试验申请的临床审评关注，宜围绕受试者的保护设计和撰写首次临床试验方案。本文将从技术审评角度，简述当前抗肿瘤新药首次人体试验的方案撰写考虑。
关键词
肿瘤; 首次临床试验; 新药临床试验申请; 技术审评
正文
抗肿瘤药物是当前新药研发热点，根据国家药品监督管理局药品审评中心( 以下简称CDE) 发布的年报，— 年批准的新药临床试验申请( Investigational New Drug Application) 中，抗肿瘤新药的占比从42%增长至46%［1－2］。近2 年申报抗肿瘤新药临床试验( investigational new drug，IND) 申请有以下特点: 申报量增加、自主知识产权新药增多、创新靶点新药增多、国内外早期同步研发新药增多和生物药增多等特点［1－2］。 年2 月，CDE 化药临床一部发布了《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请资料准备建议》( 简称《建议》) ［3］，意在给肿瘤新药研发者提供最基本的临床资料准备建议。该《建议》中，科学、可实施的首次人体试验( first in human，FIH) 方案为临床专业的评价核心。考虑抗肿瘤新药的靶点创新、潜在未知风险高，晚期恶性肿瘤患者耐受性差，早期研发阶段抗肿瘤新药IND 审评的核心为受试者的风险保护。因此，本文旨在从审评角度简述抗肿瘤新药FIH 的方案撰写考虑。
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研究背景
IND 申请资料中包括了详细的药理毒理和药学研究内容，在方案研究背景部分，建议简述与临床安全有效性相关的药理毒理研究结论，包括: 化合物的研发考虑; 药物靶点与肿瘤的关系; 非临床药效学结果; 非临床毒理学、药动学和毒代动力学等研究是否达到了基本要求，相对充分暴露了潜在毒性靶器官、毒性-剂量关系、并覆盖了拟开展的临床给药方案;是否提供了同靶点药物的临床试验结果等。对于作用靶点已经充分概念验证( 如EGFＲT790M抑制剂) 的“me too”类新药，宜在研究背景中简述产品与已上市药品的非临床差异和改构的潜在临床获益，如代谢位点修饰是否带来了潜在安全性优势、改构是否提高了生物利用度或优化了药物的组织分布等。对于创新靶点、尚无同靶点药物经验的药物，需在研究背景中阐述靶点的潜在毒性。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。
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研究目的与研究终点
撰写方案时需考虑研究目的与研究终点是否匹配。当前抗肿瘤新药FIH 方案的常规目的为探索新药的Ⅱ期临床研究推荐剂量( recommended phaseII dose，ＲP2D) 、初步明确新药的安全性、耐受性( 通常为剂量限制性毒性，dose limited toxicity，DLT) 和药动学( pharmacokinetics，PK) 参数，探索潜在有效适应证; 其中安全性、ＲP2D、PK 参数、DLTs和药效学( pharmacodynamics，PD) 均可以为与之对应的研究终点。当前建议抗肿瘤新药FIH 试验的研究目的不宜过多，宜聚焦于药物的剂量和安全性; 对于作用机制已经充分概念验证( 如PD-1，ALK 和NTＲK 等)的创新药，亦可在FIH 试验中探索药物有效性，可在剂量探索阶段即选择合适的人群进行有效性探索。
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研究人群
研究人群即在方案的合格性标准下的目标受试者，是抗肿瘤新药首次人体试验的重要临床审评关注。必须考虑合格性标准是否契合药物的作用机制并排除了具有高危风险的患者，避免不合理地扩大合格性标准。当前审评认为，机制概念尚未验证的新药，FIH 试验须在经过充分治疗后疾病进展的晚期/转移性恶性肿瘤患者中开展，如果FIH 方案拟纳入特定肿瘤适应证患者，必须细化既往治疗。如转移性非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 必须细化组织学类型、基因突变情况、既往靶向治疗、化疗、免疫治疗以及抗血管治疗的细节要求，常规的考虑为尽可能避免尚有有效治疗的患者被纳入FIH 试验。
对于靶点机制明确的药物，可依据自身数据考虑合理扩大合格性标准，如定位为靶向表皮生长因子受体( epidermal growth factor recptor，EGFＲ) 第20外显子插入突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor，TKI) ，当前该突变尚无有效药物。基于对既往EGFＲ-TKI 类药物的认识，在明确的第20 外显子插入突变下，可考虑纳入至少经过含铂方案治疗后的晚期NSCLC 患者，而不过分强调充分的后续治疗( 二线化疗和免疫治疗等) ; 对于已积累了一定境外临床数据的新药，国内开展的首次临床试验可考虑结合国内临床实践、基于境外数据合理地扩大合格性标准。撰写合格性标准必须着重考虑产品及同靶点药的毒性，依据重要的靶器官毒性和可逆性，排除高危患者。例如具有间质性肺炎风险的第三代EGFＲTKI类药物，应考虑既往TKI 治疗间质性肺炎的情况和其他间质性肺炎的高危因素( 既往放化疗等) ;具有心脏毒性的药物，应考虑受试者的基线心功能、合并用药和既往心脏毒性药物的累积暴露( 如蒽环和曲妥珠单抗) 等因素。由于种属差异或模型不理想，部分新药毒理试验不能有效暴露出药物的毒性，应参考同靶点产品的临床结果，在FIH 方案的合格性标准有所体现。
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剂量限制性毒性( DLT) 的定义
当前抗肿瘤新药FIH 方案的DLT 定义多为4 级的血液学毒性以及3 级的非血液学毒性，该定义适合于细胞毒类新药，不太适用于部分小分子靶向药物和大分子生物药。建议结合新药的毒性特点和同类药的重要毒性，完善和修订DLT 定义。如新报的小分子多靶点抗血管药物，可结合自身的靶点、作用机制和非临床数据，借鉴索拉非尼和舒尼替尼等同类药物的重要不耐受事件修订DLT 定义。新药的早期研发中，明确的DLT 定义有助于药物毒性的判断和受试者的保护，建议在研究过程中，基于更新的耐受性特征持续完善DLT 定义。
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起始剂量和爬坡设计
起始剂量为FIH 方案评价中药理毒理和临床专业的关注重点，必须结合药物特点合理计算。如TGN1412 为抗CD28 超级激动剂，其FIH 试验起始剂量未考虑最低预期生物学效应剂量( MABLE) ，首剂即达到100%的受体激活和不可控的细胞因子风暴反应( cytokine storm reaction，CSＲ) ，导致6 例受试者发生多器官衰竭［4］。当前FIH 方案起始剂量的常规考虑建议依据ICH S9［5］和CDE 发布的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价技术指导原则》［6］，以及《关于抗肿瘤新药Ⅰ期试验起始剂量推算的考虑》［7］。全新靶点、具有明确生理学效应的药品，建议基于全面的非临床药理数据( 受体亲和力、靶点激动或抑制效应、受体占有率、体外细胞因子释放作用、体内药效) 计算MABLE 剂量，通常激动剂取受体占有率的10%～20%，抑制剂为50%～80%。应在首次人体方案中提供详细的起始剂量计算依据。
FIH 试验的剂量递增通常基于改良的费氏法设计，常规为“3 3”滴定，对部分靶点机制明确、非临床研究充分的药物，可谨慎考虑在首剂加速滴定以避免过多无效暴露。在爬坡设计中申请人应当考虑保留足够的观察期。如TGN1412 案例中，6 例受试者的给药间隔仅为10 min，过短的观察期导致首例受试者尚未出现CSＲ 时，后续5 例已陆续完成给药，过短的给药观察期设计未能避免更多患者接受治疗［4］。爬坡停止条件为滴定设计的关键。既往细胞毒药物常选择DLT，目前部分靶向药仍选择DLT 为爬坡停止条件，将DLT 作为爬坡终止条件仍利于充分暴露药物的剂量相关毒性。根据审评经验，DLT 适用于疗效-安全窗较窄的靶向药，不适用于机制明确且安全窗宽的药物; 部分生物制品( 如抗PD-1 单抗) 较低剂量下即可发生重要不良反应( 如PD-1/PD-L1 单抗相关的免疫性心肌炎) ［8］，剂量-安全性-有效性的关系不明确，建议结合PK( 如多次给药谷浓度等) 和PD 等指标，考虑爬坡停止条件。
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风险控制
方案撰写须包含详细的风险控制措施，风险控制贯穿临床试验方案撰写，体现在入排标准是否有受试者风险考虑、首次剂量的选择依据是否恰当、滴定设计是否安全、DLT 定义是否恰当、毒性监测和访视计划是否恰当并覆盖迟发不良反应，对于重要风险是否有预防和干预措施，对潜在的脱靶或非预期毒性是否有考虑等。当前建议申请人撰写独立的风险控制计划，并基于同类药和自身临床数据更新该计划。
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统计学等其他考虑
首次临床试验不强调统计学假设，对PK、安全性和有效性终点多为基于参数的统计描述，当前创新的靶向药物较多，宜在早期研发考虑相关生物标志物的概念验证和伴随诊断开发。
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基于证据的总体研发计划
申请人在递交FIH 试验申请时，应递交总体研发计划。总体研发计划应合理可实施。可借鉴同靶点药物研发经验，建议考虑药物研发的启动时间和竞争药品的研发情况，前瞻性考虑产品的总体研发计划。对于靶点已经充分概念验证( 如PD-1) 的创新药，鼓励基于自身证据进行差异化研发，以提高成功率。总 之，抗肿瘤药是当前新药的研发热点，抗肿瘤新药首次人体试验申请临床审评的核心关注为受试者的保护，宜以受试者的保护为核心，科学地撰写研究方案。
参考文献
中国新药杂志 年 第29 卷 第4 期
