靶点机制
年，Hiroyuki Mano 博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因的融合，为晚期肿瘤的治疗提供了新的选择和方向。
ALK 基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在 ALK 基因重排的情况下，该融合基因编码产生嵌合蛋白，含有 EML4 的氨基端和 ALK 的羧基端，该羧基端包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT3 等通路，从而引起细胞向恶性转化，增殖不受控制。
ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，但目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域（NSCLC）。第一、二、三代 ALK TKI 的研发和上市应用，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。
在中国目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿来替尼，获批了 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗适应证。首个国产的恩沙替尼已于 年底获批二线治疗，有望 年能够获得一线治疗适应证。第四代的 ALK TKI（TPX-0131\TPX-0005）也处于研究开发阶段，初步结果显示能够较好地克服复合突变， 并具有优越的脑渗透性。
（资 料 来 源 ：GOLDING B, LUU A, JONES R, VILORIA-PETIT AM. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Mol Cancer,,17(1):52. doi: 10.1186/s12943-018-0810-4. PMID: 29455675; PMCID: PMC5817728.）
中国临床研究申报现状
目前国内正在进行中的 ALK 抑制剂临床研究有 60 余项，包括国际多中心研究超过 20 项。其中，值得关注的Ⅲ期临床试验有阿来替尼(Alectinib)辅助治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌；劳拉替尼（Lorlatinib）治疗用于晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者一线治疗。
国内的Ⅲ期临床研究有CT-707 治疗ALK 阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性Ⅲ期研究；TQB3139 与克唑替尼对非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究；比较 WX-0593 片与克唑替尼治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌Ⅲ期临床研究。
Ⅱ期国际多中心临床试验中，以及评价洛普替尼（Repotrectinib）在携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究，由再鼎医药与 TP Therapeutics 联合申报，有望接替劳拉替尼作为兜底药物，并在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 初治患者中也有不错疗效。同时，克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿制药的相关生物等效性研究也在进行中。
简评
作为国内肺癌第一大融合靶点药物的研发，中国的国内研究已经赶上了国际研究的步伐，在第四代 ALK TKI 研究中也可以看到中国医药企业的身影。
但是由于 ALK 融合的患者数量较少，在晚期 NSCLC 中也仅有 5%的患者，如此多的正在开发的产品，如果没有疗效和安全性上的优势，进行开发并获得成功的难度较大。
来源：中国医药创新促进会 抗肿瘤药物临床研究专业委员会
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张博士携手患者，共筑美好明天
