免疫系统相当于人体中“清道夫”，正常情况下，免疫系统可识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。然而，“狡猾”的肿瘤细胞可在免疫系统的监察下，发展出多种逃脱免疫杀伤的机制，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。
近年来，肿瘤免疫治疗已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用，同时多种免疫治疗药物也陆续在中国上市。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
图1: 抗肿瘤免疫循环过程
9月19日，第二十三届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在北京隆重开幕。来自中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室的周鹏辉教授，以黑色素瘤作为切入点，对肿瘤免疫疗法如何在肿瘤微环境（TEM）发挥疗效，肿瘤细胞表面特异性抗原的最新研究进展以及肿瘤免疫治疗的耐药性及不良反应，做了深入浅出的讲解。
免疫治疗：疏通抗肿瘤免疫循环
周鹏辉教授首先介绍肿瘤免疫如何逃逸免疫杀伤，他以最新的研究热点——CD47分子为例。CD47分子是表达在肿瘤细胞表面的一种抑制性分子，可向外界散发一种“别吃了我”的信号，从而抑制了巨噬细胞的吞噬功能，同时也可通过抑制树突状细胞从而抑制适应性免疫应答。
图2: CD47分子作用机制 [参考文献：Liu et al. Journal of Hematology Oncology () 10:12]
周鹏辉教授表示，免疫治疗其实是一个疏通抗肿瘤免疫循环的过程，这是一个多步骤的连续过程，多种免疫细胞参与其中。免疫反应在激活阶段需要三种信号，MHC-抗原肽复合物、共刺激信号以及细胞因子的参与，这三种信号缺一不可。而肿瘤细胞则在免疫反应的各个环节都设置“路障”，阻止免疫反应的发生。
图3: 免疫反应与肿瘤抑制
肿瘤免疫治疗方向
肿瘤免疫治疗的主要目标，就是在免疫反应中的一个或者多种环节中施加一个“推力”，使机体的抗肿瘤免疫应答转动起来，发挥杀伤肿瘤的效应作用。
目前肿瘤免疫治疗的方向，大致可分为以下几种。首先，从抗原的角度，可生产肿瘤抗原疫苗，提前预防肿瘤的发生；其次，从细胞因子的角度，可为患者输注IL-2、IFN等细胞因子，激活免疫效应细胞，然而存在较大的毒副反应；再者，从细胞的角度，过继细胞疗法如CAR-T、TCR-T细胞免疫治疗，是从人体中提取自身的T细胞将其改造为特异性杀伤肿瘤的细胞，免疫检查点抑制疗法（ICB）也是通过特异性激活人体中的T细胞，从而发挥其疗效；最后，肿瘤免疫微环境（TEM）对于各种癌症治疗方法的影响最为明显，对TEM的改造也可促进免疫反应的发生。
图4: 肿瘤免疫治疗方向
PD-1/PD-L1的作用机制
随后，周鹏辉教授主要聚焦于PD-1/PD-L1的相关治疗，来探讨未来肿瘤免疫治疗的发展方向。
PD-1/PD-L1作为一对免疫抑制分子参与免疫调节，也是肿瘤细胞抑制免疫应答的最大的“帮手”之一。然而，为何我们的机体需要这些“看起来不好的分子”存在呢？周鹏辉教授解释道，免疫反应是一把双刃剑，如果机体不存在一些介导免疫抑制的机制，完全将免疫系统的功能释放，可杀死任何一个健康人。一种敲除了免疫抑制分子CTLA4的基因工程小鼠，其寿命不超过3周，这是因为免疫反应需要“油门”，也需要“刹车”。以乙肝患者为例，慢性乙肝患者由于其肝脏中持续存在HBV病毒，因此免疫反应也在持续发生，这促进了肝脏免疫微环境的失衡，可导致癌变，因此HBV感染也是肝癌发生的主要诱因之一。
图5: 免疫检查点参与回调机体免疫反应
PD-1分子在免疫反应的初期并不会表达，大约在免疫发生的10-15天，PD-1分子的表达水平急速上升，这个表达水平的改变可回调免疫反应，防止免疫过激；也参与维持免疫耐受，保护自身细胞。肿瘤正是利用这种“保护体制”，通过表达PD-L1，与效应T细胞表面的PD-1分子结合，促进T细胞的“活化无能”。 PD-1/PD-L1抑制剂疗法，正是阻断了这一过程，重新活化效应T细胞。
图6: PD-1/PD-L1抑制剂疗法
PD-1/PD-L1阻断剂疗法存在的问题
周鹏辉教授遗憾地表示，目前PD-1抗体治疗的疗效十分有限，同时，它的疗效不体现在对多少患者存在反应，而且对该种疗法有反应的患者可大幅度延长生存期及生存质量。需要强调的是，此种疗法目前价格相对昂贵，也存在一些耐药现象。
图7: PD-1/PD-L1阻断剂疗法存在的问题
尽管如此，PD-1/PD-L1抗体仍然成为了肿瘤治疗的基础用药，目前获批适应症已经超过20种类型。周鹏辉教授说，在未来将有超过70%使用PD-1/PD-L1抗体治疗。
如何进行疗效预测是当前急需解决的问题——PD-L1存在与否的“谜团”
“将最有可能存在疗效的患者群筛选出来，以及提前预测不良反应的发生，是目前急需解决的问题。”周鹏辉教授这样说道。然后，如何筛选获益人群？通过检测肿瘤抗原的表达，抗原呈递分子的存在以及TEM中CD8阳性T细胞的数量，是过去众多研究中提及的预测方法。但是，哪一种方法才是最为准确的预测方式目前尚无定论。
图8: 可用于预测的标志物
以PD-L1为例，如果患者的肿瘤细胞表面由于免疫抑制表达PD-L1且与IFN的分泌有关，那么这类患者使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗是有效的；然而也有一类患者的肿瘤细胞表面可自发表达PD-L1，这类自发表达的PD-L1，即使阻断了它的信号传递，也无法重新激活免疫系统，这是因为这类表达与免疫反应的发生无关。
然而，肿瘤细胞表面完全没有PD-L1的表达，就无法使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗吗？答案是否定的。临床上仍有10%左右的患者，即使没有PD-L1的表达也对该疗法存在疗效。周鹏辉教授介绍道，这是因为在TEM中，肿瘤完全压制了T细胞的免疫反应，因此不需要PD-L1的表达，然而，我们使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗也可进一步增强T细胞的效应能力，起到抗肿瘤的功效。
因此，周鹏辉教授认为，目前仍需更有效、准确的预测分子，帮助预测肿瘤免疫疗法的有效性。
检测T细胞的性质或是未来预测免疫疗法疗效的方向之一
周鹏辉教授说道，肿瘤中存在大量的旁观T细胞，这类T细胞即使存在也不攻击肿瘤细胞。区别T细胞是否是攻击肿瘤的T细胞，将是未来预测疗效的方向之一。
图9: 肿瘤中存在大量不攻击肿瘤的T细胞
以黑色素瘤、肠癌样本为例，区分肿瘤抗原特异性T细胞可准确反映出机体抗肿瘤免疫水平。
最后，周鹏辉教授认为，目前免疫治疗的发生，尚在预测疗效或放大疗效的研究阶段，对耐药、不良反应方向还未涉及。而在免疫治疗不良事件的管理方面，也需要去倾注更多的努力和关注，无论是国际还是国内上，经验都存在欠缺，免疫治疗也是方兴未艾。因此，无论在基础研究还是临床实践中，都要去共同探索如何合理有效的管理其不良事件，这需要肿瘤领域与心内科、呼吸科、消化科、基础医学、制药公司以及检验公司等多学科团队的通力合作，这也是非常鼓舞人心的一个发展方向。
