【摘要】胰岛素抵抗（IR）是一种组织对胰岛素敏感性降低的病理状态，机体为维持正常血糖水平，导致循环胰岛素的代偿性升高。高胰岛素正常血糖钳夹是IR诊断的金标准,空腹血糖或胰岛素和口服葡萄糖耐量试验估算的胰岛素敏感指数是临床常用替代方法，两者结合可较好的评估慢性肾脏病（CKD）患者的IR。IR在CKD患者普遍存在。导致CKD-IR的机制主要涉及胰岛素受体后信号传导障碍。影响CKD-IR的因素包括不健康饮食、缺乏运动、代谢性酸中毒、贫血、维生素D缺乏、慢性炎症、氧化应激及脂肪因子失衡等。尽管IR与肾脏及心血管事件的相关性尚有争论，但越来越多的研究证实IR是CKD发生、进展及心血管并发症的危险因素。CKD-IR治疗包括：生活方式改变特别是植物为基础的饮食如地中海饮食、高血压防治计划（DASH）饮食、素食等结合有氧运动及阻力运动；二甲双胍、吡格列酮、RAS抑制剂、维生素D等药物治疗；以及透析治疗模式和膜材料的优化。
【关键词】胰岛素抵抗；慢性肾脏病；营养治疗；素食
胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是指胰岛素对靶组织（肝脏、骨骼肌和脂肪组织）的生理作用降低，为了代偿靶器官对胰岛素的生物反应减弱，β细胞增加胰岛素合成和分泌，导致高胰岛素血症。IR可以分为肝源性IR或外周IR。肝源性IR是肝脏葡萄糖合成抑制状态受损，外周IR指的是骨骼肌或脂肪组织对胰岛素的反应下降或延迟，对葡萄糖利用受损。随着IR的发展，胰岛β细胞合成和分泌胰岛素代偿性增加，导致高胰岛素血症以维持血糖在正常范围内。慢性肾脏病（CKD）患者普遍存在IR，不仅可以影响肾病的进展，还可增加心血管疾病风险，影响CKD患者的预后［1-2］。
一、CKD-IR的诊断及流行病学
1．IR的检测方法：主要分为动态试验和静态试验两类。动态试验以补充葡萄糖和/或胰岛素为基础，评估外周组织胰岛素敏感性；静态试验是评估空腹状态下的IR，主要反映胰岛素调节肝糖原生成的能力（即肝源性IR）。胰岛素敏感性评估的“金标准”是高胰岛素正葡萄糖钳夹试验（hyperinsulinemiceuglycemic clamp, HEGC）［3］，这种试验比较复杂，需要反复采血，耗时、费力，在临床实践和大型流行病学研究中的适用性有限。简单、实用的动态检测方法是口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），用不同公式计算胰岛素敏感性（insulin sensitivity, IS）。其它的动态检测试验包括胰岛素抑制试验和高血糖钳夹试验等。动态测试多用于生理学或药理学研究，可提供IS的直接和精确评估。评估胰岛素敏感性的静态试验主要是利用空腹血糖和胰岛素浓度来估算IS。临床上最常用的是胰岛素抵抗评估稳态模型（homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR）。HOMA-IR通过空腹胰岛素与葡萄糖相乘除以常数，估算胰岛素敏感性；另一个常用公式是定量胰岛素敏感性检测指数（quantitative insulin sensitivity check index, QUICKI），即空腹血糖和胰岛素对数之和的倒数。
2. CKD-IR的评估：健康人半数以上的血清胰岛素由肾脏清除。由于肾脏清除不足，CKD患者血清胰岛素浓度升高，干扰了胰岛素敏感性研究结果的解释。利用HEGC证实CKD患者的空腹胰岛素水平升高的主要原因是清除减少，而不是胰岛素敏感性下降［4］。有研究显示HEGC检测IR的敏感性与HOMA-IR的相关性在CKD患者为0.67，在非CKD患者为0.71，而与OGTT的相关性为0.74［5］，提示评估CKD患者的胰岛素敏感性时应用HOMA-IR和OGTT联合检测有助于提高IR诊断的准确性，但目前大多数流行病学和临床研究评估IR仍基于HOMA-IR。
3. CKD-IR的患病率：CKD胰岛素抵抗的患病率依据其分期不同和检测方法的不同波动在24%~50%。以动态检测方法检测到的IR患病率要高于静态检测法。在日本中、重度CKD患者的两项研究中，使用HOMA-IR检测到IR患病率分别为30%和44%［6］，通过HEGC证实的年轻、非肥胖、非糖尿病男性CKD患者的患病率为50%［7］。
二、CKD-IR的病因
1. CKD时胰岛β细胞功能未受损：对中度至重度CKD的非糖尿病患者的研究证实，糖耐量异常和高胰岛素血症很常见，但这些患者的胰岛素分泌没有改变［8］。HEGC证实胰岛素敏感性和胰岛素清除与eGFR无关。在CKD的早期，尽管存在IR，胰岛β细胞功能可以代偿，通过HEGC评估发现随着肾功能下降，IR加重，但β细胞功能增强，2 h后葡萄糖耐量没有差异［9］。
2.CKD-IR主要是由于胰岛素受体后的信号通路发生改变导致：靶器官（肌肉、肝脏和脂肪组织）对葡萄糖的摄取、代谢及储存缺陷是IR的主要原因。尿毒症患者的IR主要是由于骨骼肌在受体后水平对胰岛素作用的抵抗导致，DeFronzo等［10］发现CKD患者肝脏葡萄糖摄取正常，肝葡萄糖产生正常，但骨骼肌葡萄糖摄取受损。CKD大鼠肝脏和肌肉中的胰岛素受体激酶活性正常，提示IR由胰岛素受体激酶远端的缺陷引起的［11］。
3. 影响CKD-IR的因素：包括不健康生活方式如肥胖、久坐、不健康饮食、吸烟，内脏脂肪堆积，代谢性酸中毒，维生素D缺乏，贫血和尿毒症毒素以及合并的高血压和高脂血症导致的脂肪因子失衡，慢性炎症，氧化应激等病理生理过程。慢性炎症和氧化应激在CKD-IR发病机制中起重要作用［12］。
三、IR对CKD患者预后的影响
IR增加CKD患者死亡风险：CKD有关IR与尿毒症死亡率之间关系的前瞻性研究数据较少，虽然在乌普萨拉成年男性纵向研究(ULSAM)中，提示CKD3~4期患者中IR不能独立预测全因和心血管死亡率［5］，但对吸烟者或缺乏运动的CKD患者进行的分层分析中，显示IR可以很好的预测死亡风险［13］。在一项纳入170例非糖尿病透析患者的队列研究中，显示胰岛素抵抗是独立于炎症和体重指数死亡风险因素［2］。虽然在慢性肾功能不全队列研究(CRIC) 发现HOMA-IR与肾脏或动脉粥样硬化性心血管终点事件及全因死亡率无显着相关性［14］，但同一队列的研究发现贫血、胰岛素抵抗、炎症和血糖控制不良是CKD患者发生心力衰竭的独立危险因素［15］。在非糖尿病腹膜透析患者中，使用HOMA-IR评估的IR是心血管发病率和死亡率的独立预测因子［16］。IR也是糖尿病CKD患者心血管事件和终末期肾病的危险因素［17］。
胰岛素抵抗增加了CKD和肾衰竭进展的风险：胰岛素抵抗状态下，胰岛素可促进肾小管钠的再吸收，增加白蛋白排泄。胰岛素还以剂量依赖性方式刺激血管平滑肌细胞的增殖。在胰岛素抵抗状态下，高水平胰岛素结合到胰岛素样生长因子-1(insulin-like-growth factor-1, IGF-1)受体，诱导系膜细胞生长和抑制凋亡，降低基质金属蛋白酶的活性，从而导致肾纤维化。胰岛素还可以通过增加转化生长因子β的产生来促进肾纤维化。在ULSAM研究中，胰岛素抵抗预测了更高的慢性肾病发病风险［18］。在非糖尿病高血压患者队列研究中，CKD3期和胰岛素抵抗的患者肾功能下降更快［19］。一项纳入3 237名基线无CKD的中老年中国人，随访3年的队列研究显示IR和代谢综合征均能加速中国成年人CKD的发展，但是单一组分的代谢异常不足以诱导CKD发生［20］。
四、治疗
1.生活方式的改变：大量研究显示在普通人群中生活方式的改善可以和药物治疗一样改善IR。
运动：CKD患者下肢功能下降很常见，并与全因死亡率密切相关。CKD患者体力活动与胰岛素敏感性呈正相关，这一关系不受肾功能不全程度的影响［21］。常见的运动训练类型是有氧训练，其次是混合有氧和（或）阻力训练等。生活方式的改变包括有氧运动（~85%最大心率）和饮食调整（减少每日卡路里摄入量2 093.4KJ）。在肥胖CKD患者可增加运动能力，减轻胰岛素抵抗。非糖尿病的高血压伴CKD 2~4期患者进行有氧和阻力联合训练16周（每周3次，每次60 min），可明显降低炎症状态和IR［22］。一项小型研究发现有氧运动训练3个月对血液透析（HD）患者的IR没有明显改善［23］，但这项研究采用的运动量和运动持续时间均偏低，因此对CKD患者的运动处方还需要更多的临床研究。大多数研究中使用的运动治疗是高强度的运动。如每周进行3到5次运动训练，每次30~60 min，运动干预的持续时间从2到18个月不等。建议在运动专家指导下进行。
饮食：有利于改善IR的饮食包括：地中海饮食（Mediterranean diet, MD）、高血压防治计划 (dietary approaches to stop hypertension, DASH)饮食和基于植物的各种素食，包括纯素食，乳蛋素食，鱼类素食，及半素食等。这些食物的共性是食物成分中包括了较多的水果、蔬菜、全谷类、乳制品、钙、维生素D、单饱和脂肪酸和ω-3脂肪酸。MD提供更多的植物性食物，以及较高的谷物和鱼肉含量，较低的肉类（包括加工肉）、钠和再加工糖。MD与心血管、糖尿病、肥胖或认知健康等慢性疾病的预后改善有关，相关机制包括MD对内皮功能、炎症、脂质和血压的作用。DASH饮食可降低IR及其相关代谢不良预后的风险。DASH饮食可增加IRS1基因表达［24］，显着降低PPAR-γ的表达［25］。纳入6798名受试者的荷兰大型前瞻性人群队列研究显示更多植物成分、更少动物成分的饮食可降低IR、糖尿病前期和2型糖尿病的风险［26］。中国人的饮食调查研究显示素食尤其是纯素食与空腹胰岛素和IR呈负相关，这一相关性与体重指数无关［27］。
目前，还没有针对患有CKD-IR的饮食指南。一项纳入7项研究涉及15 285例参与者的队列研究的荟萃分析显示：健康的饮食模式与CKD患者死亡率降低相关。增加水果、蔬菜、鱼、豆类、全谷物和纤维摄入，减少红肉、钠和食糖的摄入有助于降低肾病患者死亡率［28］。社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC) 纳入14 686名中年人，中位随访时间24年，共发生4 343例CKD。坚持植物性饮食或偏素饮食的受试者CKD的风险较低，而且植物性饮食可延缓eGFR下降 ［29］。
CKD的传统饮食管理侧重于能量和蛋白质以及单一微量营养素的管理，很少提及饮食的整体质量。通过低蛋白饮食治疗肾脏病的理念的提出已有百余年历史。但是关于蛋白来源与肾脏病的预后的研究却被长期忽视。临床实践中低蛋白饮食多建议患者应用优质蛋白如肉、蛋、奶等动物蛋白，而植物蛋白的过多摄入对CKD患者来说是一个相对禁忌。但临床营养实践中面临的困境是0.6 g/（kg·d）的低蛋白方案如果不进行素食饮食（配合添加必需氨基酸和酮酸）或使用"无蛋白质"碳水化合物将很难实现，而这两种方法的结合使得蛋白质摄入量可低至0.3 g/（kg·d）。前瞻性随机对照研究显示，与传统低蛋白饮食相比素食为基础的极低蛋白饮食联合补充酮酸片可以改善代谢失衡，安全的延缓 eGFR <20 ml/min的患者导入透析的时间，患者营养指标稳定 ［30］。
CKD患者饮食限制植物蛋白的顾虑主要来源于磷和钾的风险。虽然与动物蛋白相比，植物蛋白富含磷。然而，植物蛋白中的磷酸盐只有30％~50％的生物利用度，而动物蛋白的生物可利用率可达到70%~80％。植物蛋白中植酸盐的含量高，后者可结合磷并阻止其吸收。蛋白质和磷含量相同的基于谷物的素食与基于肉类或酪蛋白的饮食相比，磷的吸收少，素食者的血清磷水平降低，尿液24 h磷排泄量下降，FGF23水平显着降低［31］。植物性饮食虽然含钾偏高，但由于其碱性作用可以促进钾向细胞内分布，同时植物纤维可促进粪便中钾排泄。一般来说，植物性饮食对血钾正常的CKD4期以下的患者相对安全，前瞻性随机对照研究将接受血管紧张素转换酶抑制剂的高血压肾损害且伴有酸中毒的CKD4期患者（血钾≤4.6 mEq/L），随机分配到两个治疗组，一组接受每日口服1.0 mEq/kg的碳酸氢钠片，一组接受将膳食酸减少一半的碱性蔬菜和水果随访1年，结果显示两种治疗方案同样可以改善酸中毒，都没有发生高钾血症［32］。在CKD 4~5期尿量正常的患者中，每天摄入不高于120 mmol（4.7 g/d）的钾量相对安全，这与DASH饮食中的钾含量相近。但对高钾血症或无尿的CKD5期患者应严密监测血钾，必要时需配合服用降钾药物。
2.药物治疗：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase, DPP-4）抑制剂以及胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）激动剂能够改善RI，磺脲类、格列奈类和胰岛素能加重胰岛素抵抗。给非糖尿病的血液透析患者应用4个月的吡格列酮治疗对总体重和总脂肪量没有影响，肝脏胰岛素敏感性增加20%，肌肉胰岛素敏感性没有变化［33］。25（OH）D3缺乏与CKD的胰岛素抵抗有关。活性维生素D治疗可降低空腹胰岛素，在肥胖患者中尤为明显。静脉注射维生素D可改善HD患者的IR，这一作用独立于对甲状旁腺激素的抑制作用［34］。另外，补充辅酶Q10 12周可改善糖尿病HD患者的胰岛素敏感性［35］。
3.肾脏替代治疗对IR的影响：非糖尿病的ESRD患者接受肾脏替代治疗组IR程度高于非透析组，血液透析和腹膜透析对HOMA-IR的影响无显着性差异［36］。对于血液透析患者，虽然使用合成聚砜膜的高通量透析器与低通量透析器比较未能显示出更好的抗炎或抗氧化作用，但在两个月的随机对照研究中，FX80与F8 HPS相比显着改善了RI，提示高通量透析在改善IR方面可能优于低通量透析［37］。不同透析膜对IR的改善作用也有所不同，与聚砜膜膜相比，聚芳醚砜/聚乙烯吡咯烷酮/聚酰胺高通量复合膜通过增加非糖尿病患者的胰岛素敏感性来降低IR［38］。
综上，IR在CKD中很常见，既是CKD的并发症，也是CKD加重的一个重要因素。CKD导致IR的机制涉及尿毒症毒素，酸中毒，贫血及维生素D缺乏等引起的慢性炎症状态、氧化损伤和脂肪因子失调。CKD-IR的治疗包括生活方式的改良、药物治疗及改变肾脏替代治疗模式，其中以植物为主的饮食不仅可以改善代谢紊乱和胰岛素抵抗，减少CKD的发病，还可能延缓CKD的进展及心血管不良预后，需要针对不同分期的CKD患者进行大样本的随机对照研究，证实不同饮食治疗的有效性和安全性。
