静进
中国实用儿科杂志 Vol.32（4）：279-282
摘要
孤独症谱系障碍（ASD）是一种与生俱来的神经行为发育障碍， 其脑功能异常导致了主要症状的发生。ASD脑发育异常的依据部分来自近半个世纪的神经心理学研究， 并由此建构了几个具有影响的学说及其理论， 也成为当下ASD认知特征的界定与矫治康复的部分依据。代表性的研究结果有表情和情绪识认异常、 心理理论功能缺陷、 共同注意或目光对视异常、 抑制控制能力缺陷、 社会动机缺陷、 影像学发现、 镜像神经元异常等。相关研究仍显零散局限， 有些甚至相互矛盾， 揭示ASD致病原因尚需时日。
关键词
孤独症谱系障碍；社会认知；心理理论；抑制控制能力
中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
基金项目：国家自然科学基金项目（项目批号81573169）
作者单位：中山大学公共卫生学院妇幼卫生系，广东 广州 510080
电子信箱：jingjin@mail.
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）并非是独立因素所致的疾病，而是症状谱系变化的集合体，至今的研究尚无法识别出有生物学意义的亚群，限制了对其病因的分层深化研究，通常被认为是遗传和环境共同作用的结果。ASD脑发育异常的依据部分来自近半个世纪的神经心理学研究，并由此建构了几个具有影响的学说及其理论，也成为当下ASD认知特征的界定与矫治康复的部分依据。
神经心理学研究认为，ASD是一种广泛性发育障碍，其脑功能的异常导致了主要症状的发生，核心为社会认知（social cognition）缺陷，同时存在不同程度的信息加工通道异常，涉及社会信息识别及加工、 共享注意、 执行功能调控的多个神经认知环路［1-2］。社会动机理论提出并解释了具备基本社会认知的高功能ASD所表现出社交障碍问题。社会认知是指了解他人的心理状态、行为动机和意向等并作出推测和判断的过程。ASD的社会认知缺陷主要导致了对他人表情识别异常、心理理论（theory of mind，ToM）和抑制控制能力（inhibitory control）异常等。代表性的研究结果有如下几种。
1 表情和情绪识认异常
面部表情是人们情绪情感的外在表现，对面部表情的准确识别并根据他人面部表情准确推测其情绪状态是建立有效社会互动的重要基础。正常婴儿在出生6个月时就能注意母亲的面部表情，7个月时可辨别母亲面部表情变化，1岁婴儿表现出对几种基本面部表情的理解力。但ASD儿童普遍存在明显的表情情绪认知异常，尤其对嫉妒、尴尬等复杂情绪的识别困难，对情绪状态描述和归因也十分困难，而在面孔加工模式上表现出独特性［3］。孤独症儿童对他人面部表情的自主性注意较少，自幼缺乏与他人（包括母亲）的目光对视。婴儿出生后6个月对面孔注视的缺乏已成为ASD早期筛查的可疑指征之一［3］。
2 ToM功能缺陷
ToM指个体对自己和他人心理状态的理解能力，是人维持正常社交的必要条件之一。早在1985年Baron-Cohen提出ASD患者存在ToM能力缺陷：心理化功能低下导致ASD儿童无法理解他人的情绪、意图和想法，因此导致社交障碍。其认为ToM能力与生俱来，并且相对独立，智力正常者亦可能存在ToM能力的缺陷。构建该理论的最著名的游戏测验为“虚假信念测试”（false belief test）。测试中，一玩偶Sally将一个玻璃球藏在盒子里， 之后走出房间； 继而另一玩偶Ann进来从盒子里拿出玻璃球放进另一盒子里。主试向被试儿童询问有关记忆的几个问题以后， 提问关键性的问题：“Sally返回来以后，先从哪里找玻璃球?”。研究发现， 3～5岁是儿童虚假信念能力发展关键期， 5岁儿童已基本能通过该测试， 而ASD儿童存在明显困难［4-6］。在Baron-Cohen的测试中，80%的ASD儿童回答先从第2个盒子寻找（错误信念）［4-6］。
但是ToM能力缺陷并不能完全解释ASD儿童的社交问题。部分高功能ASD儿童虽然可通过虚假信念测试，但仍存在明显的社会交往障碍。对ASD在实验室和日常生活中的ToM能力对比分析发现，通过实验室虚假信念任务的ASD儿童在日常生活中仍存在较多的心智解读错误。ASD成人虽然可以通过虚假信念测试，但是缺乏自发的预测他人行为的能力，而正常发育的儿童在2岁时已具备该能力。推测这可能与ASD儿童的高级ToM能力缺陷或社交动机不足有关。
3 共同注意或目光对视异常
共同注意（joint attention）是指为分享对对象或事件的知晓，调整交互式社交伙伴之间对对象或事件注意的能力。共同注意行为包括分享注意（如通过利用交互性的目光注视）、跟随他人的注意（如跟随目光注视或指向）和指引他人的注意。一般来说，12月龄婴儿已具备共同注意的能力，发育早者在6月龄时即已显现。早先研究显示，共同注意能力缺陷是孤独症早期出现的基本社会交流损害，到1岁时就会表现出来。共同注意缺乏是儿童罹患ASD的早期危险信号之一［7-10］。
4 抑制控制能力缺陷
抑制控制能力缺陷指执行认知表征任务时抑制优势反应或无关反应的能力。ASD儿童普遍存在抑制控制能力缺陷。Christ及其同事采用Stroop色词任务、Flanker任务和go/no-go任务评估了ASD儿童的抑制控制能力，结果显示ASD仅存在特定抑制控制功能缺陷。ASD的抑制控制能力的Meta分析发现，ASD确实存在抑制控制能力异常，不同个体抑制控制能力的异质性可能与年龄、智力水平和疾病严重程度有关［5，11-13］。此外，来自脑功能的研究表明ASD存在抑制控制能力缺陷的神经学基础。近红外光谱研究发现，ASD存在右侧前额叶激活下降，该区域是抑制控制功能的核心脑区。脑磁图技术研究则显示，ASD存在异常的抑制控制加工环路。功能磁共振（fMRI）研究发现，高功能ASD成人的抑制控制加工环路激活异常，并且存在着脑区间功能活动的同时性下降。研究还发现ASD的抑制控制能力缺陷程度与其症状的严重程度呈正相关关系［5，11-13］。
5 社会动机缺陷
该理论认为ASD的核心缺陷是缺乏社会动机。生命早期的奖赏环路发育异常导致ASD儿童对社会性刺激的反应减少，影响相关神经网络的发育，进而导致社会认知障碍（ToM和执行功能等）。
ASD在婴儿期就表现出了对面孔、目光对视等社会性刺激的注意下降，缺乏与母亲的共享注意。这提示ASD存在早期发育基础，并且其障碍会持续至成年。ASD儿童在团体中被接受程度较低，但他们并未因此感觉孤独，即ASD儿童缺乏融入团体的意识。ASD儿童亦较少出现助人和合作行为。此外，社会动机缺乏还可能是高功能ASD儿童在现实情境下不能有效应用ToM能力的原因。ASD奖赏环路的研究为社会动机缺陷理论提供了的脑功能证据。近年来，以提高ASD儿童社会动机为目标的丹佛模式（early start denver model， ESDM）受到广泛关注。研究显示， 接受ESDM训练后， ASD儿童语言、 智力、 适应性行为和社会行为均有明显改善。增加社会动机可使ASD儿童积极参与训练， 促进训练效果。这些研究进一步证实了社会动机对ASD儿童的重要性， 社会动机可能是高功能ASD儿童运用社会技能的主要驱动力。
社会动机制论为探索ASD的病因提供了一个全新的思路，但亦有研究对此提出质疑。有研究发现，11月龄婴儿能够根据当下的行为结果预测他人后续的行为。继后研究将这一能力的发展推进到8月龄。这表明儿童的ToM能力在出生后第1年即已显现。以往研究发现，7月龄和13月龄ASD高危婴儿的目光追随（gaze following）行为并无明显异常。因此，有学者认为ASD儿童发育早期的社会趋向（social orienting）可能是发育完好的。目前，尚缺乏直接的实验证据对社会动机制论予以验证［6，11］。
6 影像学发现
相关研究均发现了ASD大脑活动水平异常［10，13］。ASD的大脑功能连接异常是具有共识性的结论，认为ASD大脑功能连接模式为：局部功能连接是过度的、紊乱的、选择性不足的，而皮质间或功能网络间的连接是不同步的、反应微弱和信息贫乏的。长距离的功能连接意味着较远脑区间的相互交流作用，对于认知和信息加工过程具有更大的作用，而局部功能连接反映的是临近不同神经元类型间的神经通讯作用。个体正常发育进程中，大脑网络中局部连接会逐渐减弱，长程连接则随时间逐渐增强，称为“适应性修剪”过程。而ASD似不能遵循大脑的正常发育进程，导致局部连接过度，而长程连接减少。从细胞水平上看，一些解剖学的研究发现ASD存在异常的细胞结构模式，被认为是不正常的局部功能连接的生理基础，而神经炎性反应、神经元迁移障碍和过多的大脑神经元生成和（或）凋亡缺陷，则可能为这种异常结构模式的神经病理基础。
社会脑假说（social brain hypothesis）认为，人类大脑存在一个处理他人目的、信念、意图和推测等社会信息的功能区，该神经网络在人类的社会交往中起着重要的作用［6］。社会脑网络包括中前额皮质（medial prefrontal cortex）、额下回（inferior frontal gyrus）、颞顶联合区（temporoparietal junction）、后颞上沟（the posterior superior temporal sulcus）、杏仁核和前脑岛（the anterior insula）等。神经影像学研究显示，ASD存在多个社会脑脑区的功能异常。
颞上沟、杏仁核、背内侧前额叶皮质（DLPFC）和腹外侧前额叶皮质等脑区在ToM能力中起作用。ASD儿童在ToM任务中存在颞上回、颞上沟、杏仁核和中前额叶的激活异常或不激活，并存在功能连接异常。正常儿童在见到直视（direct gaze）面孔时出现ToM相关脑区的激活增强，而ASD在斜视（averted gaze）面孔时出现上述脑区的激活，提示ASD通过目光提取意向性信息的能力存在异常。抑制控制能力涉及前扣带回（ACC）、侧前额皮质（the lateral prefrontalcortex）和纹状体等脑区。ASD在认知控制任务中存在ACC、基底节、额中回的异常激活。
7 镜像神经元（mirror neuron）异常
20世纪90年代，在研究猴子运动前区中的单神经元放电活动时发现，当猴子进行有目的的动作和观察其他人进行同样的动作时均会出现腹侧运动前皮质区（F5 区）神经元的激活。这些神经元即为镜像神经元（mirror neuron）［7］。人类的镜像神经元系统位于大脑额叶腹侧，被认为是语言学习、模仿、共情、动作观察和意图理解的神经基础。研究显示，ASD患者的镜像神经元系统在模仿动作时激活水平非常低下，由此推断镜像神经元系统的功能障碍阻止或干扰ASD的模仿或更为基础的社会认知功能的形成和发展，从而导致对他人心理的认识解读能力缺乏［7］。而在表情识别任务中，ASD儿童的镜像神经元激活部位及范围均异于正常儿童，并且神经激活范围与ASD儿童的社会功能受损程度存在一定的关联。该理论较好地解释了孤独症儿童的交流障碍、共情能力低下和言语障碍等表现［1，10］。
8 奖赏环路（reward circuit）异常
奖赏环路是个体动机行为发育的核心功能区，在社会性行为决策中起重要作用。腹侧被盖区（ventral tegmental area）及其神经投射靶区，前扣带回（the anterior cingulate cortex，ACC）、眶额叶、纹状体和腹正中前额皮质形成了中脑多巴胺能奖赏环路，而背侧前额叶皮质、杏仁核、海马和丘脑等脑区与奖赏环路存在广泛的神经连接，调控奖赏环路的功能［1］。ASD儿童存在奖赏加工异常已经证实。社会性奖赏学习研究发现，ASD儿童存在右侧DLPFC、右侧眶额叶、右侧顶叶和枕叶的激活减弱，并伴随右侧海马旁回和颞上回的激活增强。静息态fMRI研究显示，ASD存在前额叶-纹状体环路的功能连接增强，受累脑区包括ACC、眶额叶和纹状体等。ASD对社会性奖赏的加工缺陷已基本得到公认，但其对非社会性刺激（金钱等）的加工功能是否存在异常仍存在争议。一些学者认为ASD存在奖赏环路的广泛性损伤。但亦有研究显示，ASD仅存在对社会性奖赏的奖赏学习（reward learning）功能缺陷。来自神经电生理的研究发现，ASD的冲突监测和奖赏期待（reward anticipation）功能存在异常，他们对错误信息或反应的监控能力下降，对社会性刺激的脑电反应异于正常儿童［11-12］。
综上， 因为ASD仍停留在症状定义和界定诊断阶段， 其临床表现、 病因的多样性和复杂性， 导致不同的研究对象缺乏同质性或一致性， 研究结果的异质性很大。由此可见揭示ASD致病原因尚需时日。
参考文献 (略)
（-02-05收稿）
