(-06-05)
更新要点
1. 称二线治疗 / 三线治疗为后续治疗。
2. 对小活检标本,TTF-1、Napsin-A、P63、P40 对鉴别腺癌和鳞癌有帮助。
3. 如果不影响肿瘤学结果且治疗条件许可,推荐 VATS 或微侵袭性手术。
4. 局部进展期肺癌联合放化疗中放疗剂量不推荐 74 Gy,同低剂量相比不改善生存。
5. 对进展期肺癌推荐更多的分子靶点检查,发现少见驱动基因改变,以便进行有效治疗或参加临床试验。
6. ALK 重排肺癌克唑替尼治疗成为 1 类推荐,ALK 检测目前推荐 FISH。
7. 纳武单抗纳入后续治疗,生存优于多西他赛。
8. 纳入雷莫芦单抗 + 多西他赛作为后续治疗,2A 推荐。
9. 不再推荐西妥昔单抗的联合治疗和单药维持治疗。
10. 随访第 3 年起建议采用低剂量 CT;并不常规推荐 PET-CT 随访,但其对鉴别良性改变如放疗后纤维化、肺不张等有意义。
11. 注释中加入:对位置局限的转移较少的疾病采用侵袭性的局部治疗可能是合适的。
风险因素
吸烟、肺部疾病史、癌症病史、肺癌家族史、致癌物暴露史(如砷、铬、镍、柴油、石棉、镉、铍、硅)。
分类与预后
非小细胞肺癌分为非鳞癌(腺癌、大细胞癌和其它肺癌)和鳞癌。良好预后因素包括:诊断时为早期、PS 为 0~2 分、体重下降不超过 5%、女性。
病理评估内容
明确组织学类型、侵袭程度、原发还是转移、切缘情况、分子指标检测。腺癌包括 AIS(原位癌)、MIA(微侵袭性腺癌)、侵袭性腺癌和侵袭性腺癌变体,对小标本不宜使用 AIS、MIA 和大细胞癌等诊断。
预测与预后标志
预测治疗有效性的标志:ALK 融合基因、EGFR 突变,还包括 HER2 BRAFV600 突变,ROS1 和 RET 基因重排,MET 基因扩增。EGFR 基因改变对生存无预后作用。
预后标志:KRAS 基因,突变患者预后差,同时提示对顺铂 + 长春瑞滨的联合化疗和 EGFR TKI 治疗无获益。
1. EGFR 突变
最常见的改变是外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变,对 TKIs 敏感,如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼,推荐一线治疗。其它敏感突变包括外显子 21 L861Q 和外显子 18 G719X。上述敏感突变亚洲人中高达 50%。EGFR T790M 突变、KRAS 突变和 ALK 重排者对 TKI 治疗耐药。非鳞癌 NSCLC,NOS 推荐 EGFR 突变检测。
2. ALK 重排
2%~7% 的 NSCLC 具有 ALK 重排,优先推荐小活检标本、不吸烟、混合组织学或非鳞癌改变者进行 ALK 检查。克唑替尼用作一线 / 后续治疗 ALK 重排肺癌,当发生危胁生命的肺炎时要停用。色瑞替尼用于克唑治疗进展后或不耐受者。
3. KRAS 突变
北美人群中高达 25% 患者具有 KRAS 突变,吸烟者中 KRAS 突变更常见。KRAS 突变者生存期短于无突变者,对 EGFR-TKI 治疗无效。
治疗
1. 手术
I/II 期患者手术是最佳的治愈手段,对部分肺上沟癌、胸壁受累肺癌可能也是恰当的选择。手术切除优于放射治疗,袖状肺叶切除优于肺切除,部分患者还可选择亚肺叶切除。亚肺叶切除适应症包括(1)不适合肺叶切除者;(2)周边结节不足 2 厘米且不具有癌症高危特征。切除时应保证切缘超过 2 厘米或是 ≥ 肿瘤的大小。
对右侧肺癌需切除 2R、4R、7、8 站淋巴结,左侧肺癌需切除 4L、5、6、7、8、9 站淋巴结。
对 IIIA N2 患者应仔细术前评估手术是否合适,多个大于 3 厘米淋巴结转移者手术不适合;对新辅助化疗或放化疗治疗后有反应的 N2 患者也可手术。可手术的 N2 患者手术治疗可使部分患者获得长生存甚至是治愈,但术前放疗增加手术并发症,并需密切评估恰当的手术时机。
VATS 即胸腔镜肺叶切除,属微创手术,其优势是:(1)急性或慢性疼痛很少,减少住院时间;(2)术后并发症和死亡率低,术中出血风险低、局部复发风险低。对于符合手术切除标准的患者可采用 VATS 治疗。
2. 放疗
NSCLC 放疗的目的是尽量实现肿瘤局部控制、降低毒副反应,适应症包括:
(1)通常与化疗联合,对局部进展期 NSCLC 进行根治性治疗,如 III 期患者通常予以根治性联合放化疗,但 IIIA 潜在可切除患者存在争议;
(2)对不适合手术的早期 NSCLC 进行治愈性治疗,对大于 4 厘米者放疗结束后考虑辅助化疗;
(3)部分手术患者的术前术后治疗,如术前临床分期 I/II 期而术后病理分期 N2+,则要根据切缘状态选择放疗与其它治疗形式联合治疗;或是术前不可切除的 T3N0-1 肺上沟癌术前联合放化疗后再行手术切除;
(4)局部复发或转移的挽救性治疗;
(5)不可治愈的 NSCLC 的姑息性治疗,缓解症状。
术前、术后、根治性和姑息性放疗剂量是不同的,通常手术前肺可耐受的放疗剂量高于术后患者,根治性放疗的总剂量为 60~70 Gy。常用的放疗方式包括立体定向放疗,适用于 I 期和 T1-3N0M0 不适合手术的患者,也可用于较少的转移灶,对 ALK 重排和 EGFR 突变的晚期患者可与靶向治疗联合。
对单发脑转移者,可手术后给予全脑放疗 / 立体定向放射手术,或是立体定向放射手术后给予全脑放疗,或是单纯给予立体定向放射手术。对多发脑转移灶,全脑放疗是标准治疗,立体定向放射手术对较小转移灶也可考虑使用。
3. 全身治疗
包括化疗和靶向治疗。一线化疗方案推荐不超过 4~6 个疗程,对治疗有反应或疾病稳定者可转入维持治疗,但维持治疗的获益并不明显。通常一线治疗二药联合优于单药,贝伐单抗可与化疗联合,非鳞癌可选择顺铂 + 培美曲塞或贝伐单抗 + 化疗;鳞癌可选方案包括吉西他滨 + 顺铂、卡铂 + 紫杉醇、顺铂 + 长春瑞滨等,通常含培美曲塞和贝伐单抗方案不推荐用于鳞癌。
若有特定的遗传学改变如 EGFR 敏感突变和 ALK 重排者,一线治疗可选择靶向治疗,如厄洛替尼、阿法替尼和克唑替尼,大部分患者出现进展时应继续应用靶向药物,并根据病情加入局部治疗或其它全身治疗。
克唑替尼除了适用于 ALK 重排者,还适用于 ROS1 重排和 MET 扩增者;达拉非尼和维罗非尼用于 BRAFV600E 突变者;曲妥珠单抗和阿法替尼用于 Her2 突变者;Cabozantinib 用于 RET 重排;色瑞替尼用于克唑替尼治疗进展后的后续治疗。
4. 多种方式的联合治疗
总的说来,对完全切除的早期患者术后给予辅助化疗,能进一步改善生存; II 期或 T3N1 患者应给予新辅助化疗,部分 N2 患者可能也会获益;对不可切除的 III 期患者联合放化疗优于序贯治疗;IV 期且体力状态好者,含铂治疗受益; 对某些 IV 期单一脑转移患者可考虑手术切除。
目前常用的靶向药物包括贝伐单抗、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、纳武单抗和雷莫芦单抗。
维持治疗指进展期 NSCLC 一线化疗后的全身治疗,适用于治疗有反应或疾病稳定、PS 状态好的患者;继续维持治疗指治疗中至少一种药物为一线方案中的药物;转换维持治疗指维持治疗用药不在一线治疗方案中。维持治疗药物的选择与组织学类型、基因突变或重排、PS 状态有关。
继续维持治疗可使用药物包括贝伐单抗(非鳞癌 NSCLC)、培美曲塞(非鳞癌 NSCLC)、贝伐单抗联合培美曲塞(非鳞癌 NSCLC)或吉西他滨,细胞毒药物的维持治疗不宜超过 4~6 个周期。转换维持治疗用药包括培美曲塞(腺癌)、厄洛替尼(鳞癌),多西他赛(鳞癌)。
5. 治疗选择
强烈建议最先确定患者是否适合手术治疗。多发肺癌要注意是多处原发还是转移,符合以下标准者为多个原发肺癌:(1)组织学类型不同;(2)组织学类型相同,但没有淋巴结侵犯,也没有肺外转移。T2N0 高危特征:肿瘤分化差,大于 4 厘米,血管侵犯,楔形切除,脏层胸膜侵犯,不完全的淋巴结切除活检。