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The efficacy and safety of thalidomide on the recurrence interval of continuous recurrent aphthous ulceration:a randomized controlled clinical trial
一项沙利度胺对持续复发性口腔溃疡复发间期的疗效和安全性评价的随机对照临床试验
作者:曾庆祥1,施学科1,杨金1,杨苗1,赵薇1,赵晓义2,施嘉红1,周红梅1
1.四川大学华西口腔医院口腔内科口腔疾病国家重点实验室；2.四川大学华西口腔医院药学院
通讯作者:周红梅,施嘉红,四川大学华西口腔医院口腔医学系口腔疾病国家重点实验室
摘要
背景：复发性口腔溃疡(RAU)是最常见的口腔粘膜疾病。有些患者反复不断的口腔溃疡，严重影响生活质量。本研究的目的是观察沙利度胺对持续性RAU复发间期的疗效和安全性。
方法：我们设计了一个随机对照临床试验，60例持续性RAU患者随机分为2组，实验组（n=32，睡前口服沙利度胺100mg/d，10天；之后50mg/d，10天；25mg/d，10天）和对照组（n=28，早晨口服0.4 mg/kg/d强的松，持续15天，之后0.2 mg/kg/d，15天。）。临床终点事件包括：主要终点事件（复发间期）和次要终点事件（疼痛程度、溃疡数目和溃疡愈合天数），并在每次随访时监测，并记录不良反应。
结果：第一次和第二次分别随访了54例和51例患者。1个月后，两组间复发间期的增加无显着性差异(p=0.12)。然而，第二次随访时，实验组复发间期改善延长(P<0.001)。两组每次随访时的次要终点事件的改善基本一致(p>0.05)。两组不良反应发生率相似(p=0.50)。
结论：沙利度胺具有延长持续性RAU复发间期的长期效应。
引言复发性口腔溃疡(RAU)是口腔溃疡最常见的疾病，其发病率高达25%。它可分为三种亚型：小溃疡(MiRAU)、大溃疡(MaRAU)或疱疹状溃疡。小溃疡小，愈合快，无溃疡期长。然而，一些有轻微溃疡的患者只有1-2天的复发间期，其中一些病变可能会发展，而另一些则会愈合。持续性口腔溃疡和剧烈疼痛影响患者生活质量。因此，延长复发间期的方法是临床上的关键问题。口服糖皮质激素、秋水仙碱、己酮可可碱和达普松可有效减少溃疡复发。然而，有些患者对糖皮质激素不耐受或有禁忌症。秋水仙碱、己酮可可碱和达普松在患者中的耐受性较低。因此，寻找其它可以有效延长无溃疡期的替代药物是至关重要的。
讨论
局部用药能促进溃疡愈合，减轻疼痛，但不能减少RAU复发的频率。因此，对于持续性RAU，系统性药物治疗是必不可少的。沙利度胺的一些不良反应曾被报道，这可能是由于长期，高剂量应用引起的。我们26年的临床实践发现，沙利度胺能有效、安全地延长RAU的复发间期，起始剂量为75~100 mg/d，逐步递减。肿瘤坏死因子（TNF-α）是RAS新病变的重要细胞因子之一。RAU患者溃疡期血清及唾液中TNF-α水平明显升高。口腔口疮病变组织中也有TNF-α高表达。包括T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和Nk细胞在内的多种细胞类型都能产生TNF-α。TNF-α具有多种刺激活性，可促进细胞毒性T细胞和中性粒细胞的活化，促进上皮坏死，最终促进口腔病变的发展。沙利度胺能降低TNF-α水平，调节T淋巴细胞功能。因此，它可能通过抗炎作用和免疫调节来减轻RAU。因此，我们进行了这一随机对照临床试验，以研究沙利度胺是否延长持续RAU的复发间期。
表1表明基线特征是相同的。表2显示，沙利度胺在延长停药2个月后的间期时间上优于泼尼松。这两种药物在减少疼痛、溃疡数量和溃疡愈合时间方面是相当的。Revuz J等人开展的多中心研究和HelloM等人的研究结果发现，沙利度胺减少了严重溃疡的数量，促进了溃疡愈合过程和完全缓解。RevuzJ等人的研究发现沙利度胺100 mg/d可有效控制重度RAU，但部分患者因不良反应在2个月内停止服用。因此，本实验的起始剂量为100 mg/d，然后逐步减少剂量，以确保安全，同时控制溃疡复发。Mimura MAM等人报告说，沙利度胺耐受良好，有效减少了溃疡复发。然而，他们只使用半定量的指标来评估其对溃疡复发频率的影响，未观察沙利度胺对复发间期、疼痛强度、溃疡次数及愈合时间的影响。
表2-3提示和基线相比，强的松延长复发间期，缓解RAU症状。虽然糖皮质激素通过干扰T细胞受体信号通路来抑制T细胞活化，但其免疫调节作用可能弱于沙利度胺，因此在延长停药时间间隔方面，强的松不如沙利度胺。
我们没有观察到周围神经病变这个长期限制沙利度胺临床使用的不良反应。由于沙利度胺的致畸性，我们研究未纳入育龄妇女。由于研究表明，沙利度胺在口服沙利度胺后可在人精液中检测到，因此接受沙利度胺治疗的男性应避免精子捐献，并应在治疗期间和停药后3个月内采取节育措施。实验组患者也不应献血。
然而，在停止治疗一个月后，一些患者在2个月内第二次就诊时可能会出现严重的复发，这表明持续RAU需要小剂量的系统药物维持治疗。如果复发间期再次小于2天，我们会考虑重新使用沙利度胺或强的松。治疗过程中监测患者的药物不良反应。研究结果表明，沙利度胺与泼尼松相比，具有延长RAU复发间期的长期效应。在本试验中使用的药物剂量是安全的。
表1 两组患者基线特征比较
两组患者基线特征一致(P>0.05)。SD，标准偏差；NRS，数值级；E，实验组；C，对照组；†实验组与对照组的Mann-Whitney检验比较；‡实验组与对照组的卡方检验比较
表2.两组间复发间期的比较
SD，标准偏差；NRS，数值级；E，实验组；C，对照组；***p＜0.0001;†组间比较：实验组与对照组的Mann-Whitney检验比较；§组内比较：治疗前后的Mann-Whitney检验比较；¶通过对初诊和每次回访的原始数据进行减法，计算差异。表3. 两组NRS评分、溃疡数目及溃疡愈合时间的比较
SD，标准偏差；NRS，数值级；E，实验组；C，对照组；***p＜0.0001 †，§，¶：同表2。
图1. 试验流程图
图2. 沙利度胺治疗轻度RAU的疗效观察
A.治疗前，一个溃疡位于下唇黏膜上；B. 经过一周的沙利度胺治疗，溃疡几乎痊愈；C. 经过一个月的沙利度胺治疗后溃疡完全愈合。
翻译：刘敏 审核：申峰梅编辑：陈文捷
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