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摘要
规范生物等效性试验中受试者管理，提高临床试验质量。
方法：
以青岛大学附属医院Ⅰ期临床研究中心开展生物等效性试验的工作模式为依据，总结试验过程中筛选期、试验期、随访期等各个流程的受试者管理体会，探讨有效的管理措施。
结果：
通过第三方招募、专人负责对接，完全告知、充分知情，严格执行入排标准，选择合适的受试者，并全程监护、规范化统一管理，定期随访，互相尊重，可保障受试者安全，提高受试者依从性。结论：通过在筛选期、试验期、随访期等各个环节采取规
范化管理措施，可提高临床试验的质量。
关键词
生物等效性试验；受试者管理；临床试验质量
正文
生物等效试验(bioequivalence trial)是在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内［１］。除特殊药物以适应证患者作为受试者以外，大多数受试对象为健康中青年。ＢＥ试验的主体是受试者，其依从性、个体差异可能成为决定药物体内药动学参数和试验评价质量的关键。从临床试验项目管理角度看，最困难的环节就是受试者的管理，包括受试者的招募、筛选、入住病房、脱落和确保受试者对临床试验方案的依从性等［２］。近２年由于仿制药质量和疗效一致性评价工作的推进，ＢＥ试验集中爆发，对受试者的需求也随之剧增，受试者群体由过去的高校学生为主，变为来源复杂的社会人员，依从性差的受试者逐渐增多，管理工作难度增大，对临床试验的准确与安全造成隐患［３］。因此，以青岛大学附属医院Ⅰ期临床研究中心开展ＢＥ试验过程中对受试者管理工作的经验与做法，对规范生物等效性试验中受试者管理提高临床试验质量的措施进行探讨。
1 筛选期严格执行招募、知情、筛选标准，入组足够合格志愿者是试验的前提
1.1 受试者招募
由于我研究中心试验项目密集，多数时间的项目以交叉或并行的形式进行，受试者招募工作主要委托第三方公司进行，研究中心专人负责时时跟进招募进度、男女比例、计划完成时间等信息，并对受试者招募广告的发布、招募过程监督管理。第三方公司招募人员要求经过药物临床试验质量管理规范（ＧＣＰ）培训，招募广告需经过伦理委员会审核。参考我中心２０１７年受试者筛 选合格率为３０％～４０％，招募人数可按男性２～３倍、女性３～４倍的计算，若检查项目较多，如包含胸片、Ｂ超、尿酸（沿海城市夏季尿酸普遍偏高）等，招募人数可按男性３～４倍、女性４～５倍计算。招募工作完成后开始筛选。
1.2 知情同意
知情同意环节遵循完全告知、充分理解、自主选择的原则非常关键［４］。核对知情同意书版本号正确后，发放给受试者认真阅读。先统一知情，使用受试者能听懂的语言，充分告知试验目的、试验药物简介、试验流程安排、采血量、可能的风险和补偿、治疗与抢救措施、试验期间注意事项等；并介绍我中心的研究状况、研究者资质及病房条件等软硬件条件。然后在相对私密、独立的知情区进行一对一沟通、耐心答疑，并指导受试者完成知情同意问卷表，保证其已充分详细了解试验相关信息，同时在研究病历中设计知情同意书交接记录，提供给受试者副本的同时，要求受试者签字并签署日期。
目前健康受试者群体主要由社会人员组成，尽管这部分受试人群来源广泛，但其流动性大、文化背景复杂，参加临床试验的目的往往在于获得报酬，而忽略了可能存在的风险，因此知情过程切勿避重就轻，对试验药的不良反应或其他安全性信息轻描淡写。同时，告知受试者为保障其人身安全，应如实汇报既往情况，开诚布公详细回答既往病史和生活习惯史等。
1.3 身份采集验证
受试者签署知情同意书后给予筛选号并采集身份证信息，采用临床研究受试者数据库联盟建立的《临床研究受试者数据库》（即“联网系统”）进行筛选，以排除身份盗用、造假及重复参加试验的职业受试者。
1.4 筛选评估
受试者按照筛选号依次进行各项检查，检查顺序尽量固定以避免遗漏检查项目，并遵循先无创后有创的原则，如优先进行ＢＭＩ、生命体征、问诊、体格检查、心电图等，抽血、胸片等则在最后进行。先行项目不符合入排标准的受试者直接排除，避免对受试者造成进一步伤害。同时，中心设立“自由人”岗，负责把受试者在任何环节筛选失败时撕掉筛选号贴，把受试者送出中心，把筛选合格的受试者按顺序引导进行下一步检查，避免筛选不合格的受试者在筛选区停留，甚至再进入下一步筛选。
1.4.1 身高、体质量测量
测量身高时注意光脚，避免鞋子太高或穿内增高而影响结果。测量体质量时注意脱掉外套、包，并应检查腰间、下肢是否捆绑沙袋，口袋是否有重物等。
1.4.2 生命体征测量
生命体征尤其血压是波动的，受很多因素影响，应由有经验的护士测量。测量前至少休息５ｍｉｎ，保持心态平静，测量时保持统一有靠背坐姿，不“跷二郎腿”，测量右上肢，且上臂应有支托（有靠背坐位的舒张压比无靠背的高６ｍｍＨｇ；当一条腿架在另一条腿上时，收缩压要增高２～８ｍｍＨｇ；如上臂无支托或平伸，血压升高１０ｍｍＨｇ以上［５］）。此外，还应保持室内温度适宜（气温每降低１℃，收缩压升高１．３ｍｍＨｇ，舒张压升高０．６ｍｍＨｇ［６］），维持现场秩序，避免受试者拥挤、吵闹（喧嚣环境下心跳加快，血压升高［７］）。
1.4.3 问诊、体格检查
受试者既往病史、用药情况、生活习惯、饮食烟酒情况均通过问诊确定，一般情况下，受试者提供的信息是准确的，但也不完全可靠，有可能因利益驱动而隐瞒病史、过敏史等。问诊时需再次强调有所隐瞒会导致身体危险，务必如实回答问题，并根据其就诊卡或医保卡查询于我院的就诊信息，再次确认既往病史和用药情况。
体格检查时需格外注意有无新鲜针眼或多发注射痕迹，有无手术疤痕，避免受试者刻意隐瞒病史。对于女性受试者应详细询问月经史以及筛选前１５ｄ内是否有无保护措施的性生活，以避免筛选前已经怀孕而筛选时妊娠检查阴性的风险，最大可能地保护受试者。
1.4.4 零收费临床试验管理系统运行
医院在ＨＩＳ系统下建立了零收费临床试验管理系统，配备专用的Ⅰ期中心挂号机，先由机构在系统内对临床试验进行立项，拨付检查费，设置需要免费的检查等医嘱套，使用医保卡或我院就诊卡就可以挂一期病房门诊免费号，先查询受试者于我院的历史就诊信息，再次确认既往病史和用药情况，对于符合继续筛选条件的受试者，由研究医生在其门诊ＨＩＳ中直接加入到临床试验项目中，即可开具免费检验检查。受试者持卡进行免费检查，方便受试者管理，避免了纸质申请单出现的受试者信息不准确问题［８］。
1.4.5 检验检查
静脉采血时注意观察能否耐受，采血过程中有无头晕、恶心等晕针晕血反应。留取尿液标本时由一名同性工作人员跟随，避免尿液中掺水稀释，避免夹带或借用别人尿液，研究者收到尿液标本时注意观察颜色、触摸温度。
筛选流程结束后根据方案严格执行入排标准，选择合格的受试者通知住院，比入组人数多２～４名右以预留备选，避免因入组前突发疾病或其他情况出现时无法入组足够人数。不合格人员告知其筛选失败原因并予医疗指导建议。
2 试验期全程监护，规范化统一管理，受试者安全是试验的根本
2.1 入住
病房区与筛选区用门禁隔开，必须完全独立，受试者基线期检查合格后随机入组，办理入院手续，入住前更换Ⅰ期病房专用服装、拖鞋、配戴标识腕带，如餐后、空腹试验同时进行，予不同颜色服装以区分。受试者个人物品存放于筛选区更衣室的衣柜中，进入病房区之前，征得每名受试者同意后由同性别工作人员检查随身携带物品，避免口袋、袜腿、内衣中夹藏烟、酒、打火机、火柴、食物、饮料、药物等违禁品。受试者入住后门禁关闭，受
试者在入住期间不得进入筛选区，有效避免私带违禁品的可能性。
2.2 病房管理
入住后由研究护士行入院宣教，介绍病区布局、病房管理制度及作息时间、床头铃的使用，再次讲解试验流程及注意事项，提高受试者依从性。试验期间受试者不准离开病房区，病区提供Ｗｉｆｉ、棋牌、杂志、电视等娱乐设施，每个床单元配备床帘、床头呼叫器、供氧、固定ｉｐａｄ等，厕所、淋浴间设有呼叫器、烟感报警器，为受试者营造人性化、安全的住宿氛围。此外，还需注意门窗管理，门窗缝隙封闭，避免从缝隙中偷塞违禁品。同时，病房内晚上有医院安保人员值班，有效地保障了受试者和值班人员的安全。
2.3 全程监护
受试者办理住院手续，记录电子病历。住院期间医护人员全程密切监护，每日不定期主动询问受试者是否有身体不适或其他情况，并及时记录、妥善处理。尤其是给药后应加强病房巡护，密切观察用药后的情况，加强沟通，缓解受试者的紧张心理。做好宣教工作，如服用降压药后应避免突然体位变化，服用降糖药后注意有无心慌、手抖等。如需治疗、转科等，可直接通过住院系统开具医嘱，方便快捷，最大限度保护受试者的安全及利益，最大程度地降低试验风险。
2.4 饮食管理
按照方案要求由营养师和配餐师共同制定食谱，注意避免食用对CYP450酶有抑制或诱导作用的食材如大豆、辣椒、大蒜、甘蓝、洋葱、蜂蜜、炭烤食物等［９］，避免料酒等含酒精的佐料以及具有刺激性气味的香菜、香菇等部分人不能接受的食物。饮食管理要人性化，可在遵循方案要求的前提下询问受试者的口味，尽量让饮食合口。受试者住院期间活动有限，不可高脂、高蛋白、高嘌呤饮食，从而导致出组检查时血脂、尿酸升高。就餐过程中禁止受试者交换食物，避免饮食不统一而影响试验质量。
2.5 出院
出院前需对受试者进行宣教，告知出院后注意事项，如饮食、活动、有效避孕、返院时间等，叮嘱受试者保持通讯畅通以免错过电话随访，并强调身体不适可随时向研究者打电话报告，由研究医生评估指导治疗，勿擅自用药。出组时告知补偿金的大致发放日期，再次强调有效避孕。
３随访期定期随访，提高受试者依从性是试验的基石
随访可大致分为返院访视、当地随访和电话随访，随访频率根据方案及受试者实际情况执行。对于试验期离院状态的受试者进行定期随访可提高受试者离院期间的依从性［１０］。出组检查结果异常有临床意义时应及时电话通知受试者注意事项及处理措施。部分受试者安全意识不强，因距离远或怕麻烦而拒绝返院访视，应提醒受试者为其身体安全负责配合随访，或于当地医院检查，以保障受试者安全。对于不愿到医院行随访的受试者，研究者应进行充分沟通并如实记录，对于电话无法接通的受试者，应保存好至少３次不同时间的拨打电话记录。
４尊重贯穿全程
Ⅰ期临床试验大部分纳入健康受试者，人群差异较大，其生活环境、工作性质、教育背景均不同，往往教育水平越高的人越不愿参加临床试验［１１］，而以经济补偿作为唯一目的参加试验的受试者依从性较低，医护及工作人员要尊重、理解受试者，不因其经济目的而贬低其为医药事业做出的贡献，真心感谢其对临床试验的支持。如遇到受试者不配合的情况，要礼貌指出错误，耐心解释原因，态度和蔼，而不能呵斥、歧视。多为受试者着想，加强沟通，同时在医疗健康方面予以指导。
５结语
ＢＥ试验要客观、准确比较不同药物制剂在人体内的吸收速度和程度，其很大程度上依赖健康、个体差异小、依从性好的受试者。严格执行入排标准，选择合格受试者，全程监护，定期随访，规范化统一管理，保障受试者安全，提高受试者依从性，从而提升临床试验的质量和管理效率，确保ＢＥ试验的顺利实施。
参考文献
略。
来源
中国医院药学杂志２０１９年８月第３９卷第１５期
作者
李婷，女，Ⅰ期临床研究中心专职医生，
研究方向：Ⅰ期临床试验的受试者管理与监护以及临床试验质量管理
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