肺磨玻璃结节的诊治策略
刘宝东
首都医科大学宣武医院胸外科
概念
孤立性肺结节（SPN）定义为直径＜3 cm的圆形或椭圆形占位病变，被肺实质包围，完全没有相关的淋巴结肿大、肺不张或肺炎。在检出的SPN中，良性肿瘤占30%~90%不等，原发肿瘤约占35%，转移瘤约占5%~10%。一般情况下，病灶直径＜2 cm的称为肺内小结节，直径＜5 mm的称为微小结节。磨玻璃结节（GGN）是一个影像学概念，指在高分辨率CT上表现为密度轻度增加，呈云雾状密度阴影，但其内支气管及血管纹理仍可显示。GGN可见于肿瘤、感染、局部出血或间质纤维化等。
分类
Suzuki根据实性成分的比例将SPN分为6型。目前常根据GGN内部是否含有实性成分，分为纯磨玻璃结节（pGGN）和部分实性结节（part-solid lesion），而pGGN及部分实性GGN总称为亚实性（subsolid）结节。
影像学恶性特点
Henschke研究认为，GGN恶性概率高于实性结节。实性结节恶性率仅7%，部分实性结节恶性率为63%（10/16），pGGN恶性率为18%（5/28），＞20 mm的结节恶性率有80%。结节的位置（上叶）、大小、CT值以及形态（空泡、胸膜凹陷、支气管充气征、血管形态改变）对鉴别良恶性SPN有很重要的价值。
病理
1995年，Noguchi将肺腺癌分为6型。
，国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）公布了肺腺癌国际多学科新分类方案，将肺腺癌分为：浸润前病变、微浸润腺癌（MIA）及浸润性腺癌。
浸润前病变分为不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。
浸润性腺癌包括贴壁为主型（LPA）、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型以及实体为主型等。
影像-病理相关性
01
AAH影像表现为pGGN、直径＜5 mm（少数10 mm~20 mm）、形态规则，5年生存率为100%。
02
AIS病理类型多非粘液性。影像表现为pGGN或部分实性结节，直径＞5 mm且＜30 mm，CT值较AAH略高，手术后5年生存率为100%。
03
MIA病理类型多非粘液性。影像表现为部分实性结节，实性成分≤5 mm，直径＞10 mm且＜30 mm，形态有分叶、支气管充气征、血管改变、胸膜凹陷，手术后5年生存率可达100%。浸润性腺癌的贴壁为主型，影像表现为部分实性结节或实性结节，实性成分＞5 mm，直径＞10 mm，预后与实性成分成反比。浸润性腺癌的腺泡状、乳头状、微乳头状、实性为主型，影像表现为实性结节，直径＞10 mm，较贴壁为主型预后差。
04
pGGN为均匀磨砂玻璃样阴影，进展很慢。病理基础为肿瘤细胞呈贴壁样生长，沿肺泡间隔生长，肺泡壁增厚，但肺泡腔未完全闭塞；病理类型对应为AIS或AAH及MIA，极少数可表现为浸润性腺癌。直径＜5 mm时通常为AAH；直径介于5~30 mm，或者pGGN直径＞6.5 mm、边界完整或CT上出现血管形态改变时为AIS的可能性较大。
05
部分实性结节可伴有分叶、支气管充气征、血管改变、胸膜凹陷。病理基础为实性部分主要由纤维化或塌陷的肺泡结构构成。＜5 mm的实性成分以MIA多见。若实性部分直径＞5 mm，往往提示浸润性癌的可能性较大。
目前多数学者认为GGN遵循直线式多阶段的发展模式：从影像学角度，GGN是从pGGN进展为部分实性结节或实性结节；从病理学角度，此类病灶也是逐步进展，从AAH到AIS、MIA，直至浸润性腺癌。
随访
01
Fleischner学会肺结节管理指南
Fleischner学会提出了磨玻璃结节的诊疗指南，进行了更新。新指南将5 mm的临界值提高为6 mm，且延长了随访间隔：pGGN结节＜6 mm时，可不必常规随访；结节在≥6 mm时，建议6~12个月确定稳定性，之后每2年复查直至5年。部分实性结节＜6 mm时，无需常规随访；结节在≥6 mm时，建议6~12个月确定稳定性，且实性成分＜6 mm时，每年复查直至5年。
02
NCCN肺癌筛查指南
pGGN结节＜6 mm时，无需常规随访；结节在≥6 mm时，建议6~12个月确定稳定性，之后每2年复查直至5年。部分实性结节实性成分＜6 mm时，无需常规随访；实性成分≥6 mm时，建议3~6个月确定稳定性，且实性成分＜6 mm时，每年复查直至5年；实性成分≥6 mm且高度怀疑肺癌时才建议行活检或手术切除。
03
美国胸科医师学会
（ACCP）肺结节评估指南
对于≤5 mm的pGGN，不建议进一步评估（证据级别2C），对于＞5 mm的pGGN，建议每年进行随访，至少随访3年（证据级别2C）；对于≤8 mm的部分实性结节，第3、12、24个月随访，随后每年随访（证据级别2C），对于＞8 mm的部分实性结节，建议每3个月重复CT随访，对持续存在的结节采用正电子发射体层摄影（PET）、非手术活检，和（或）手术切除进一步评价（证据级别2C）。
04
肺结节亚洲共识
≤5 mm的pGGN建议每年复查1次；＞5 mm的pGGN建议每年复查1次，连续3年复查后，如果结节无明显变化，仍建议每年复查CT。≤8 mm的部分实性结节，第3、12、24个月随访，随后每年随访；＞8 mm的部分实性结节，每3个月复查，并抗炎治疗，对持续存在的结节采用PET、非手术活检，和（或）手术切除进一步评价。
观察指标
大小、CT值、实性成分百分比（C/T，0.25~0.5）、肿瘤消失率（TDR，75%）、倍增时间（DT）和容积倍增时间（VDT）。C/T＞50%或TDR＜50%时往往提示浸润性癌的可能性较大。不同病理学类型的VDT也不同：AAH（988±470）d、AIS（567±168）d、MIA（384±212）d。
自然转归
多项研究结果显示，约20%的pGGN在随访过程中病灶变大，或进展为部分实性结节；约40%的部分实性结节在随访中增大，或实变区增大。Kakinuma等研究发现，439例直径≤5 mm的pGGN，其中394例持续稳定，有45例（10%）生长，仅4例（1%）为恶性（IA或MIA），该4例平均随访3.6年。
手术适应证
01
存在高危因素：中老年人（55~74岁）、既往恶性肿瘤病史、家族史、长期吸烟史（＞30年，或戒烟年限＜）、或特殊职业接触史（石棉）等。
02
影像学存在恶性肿瘤征象：分叶征、毛刺征、胸膜凹陷、部分实性；动态观察发现GGN 增大、实性成分增加。
03
贴近脏层胸膜的周围型GGN，可局部切除。
04
患者对于GGN极度焦虑，无法缓解。
术前检查
01
PET/CT：pGGN病变，一般SUV摄取值较低，PET/CT检查价值有限，一般不推荐。主要用于实性或部分实性结节（实性成分＞10 mm）。
02
强化CT：pGGN病变，一般不需要做CT增强扫描；但部分实性结节、病灶与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移时可以行胸部CT增强扫描。
03
纤维支气管镜：pGGN病变，术前气管镜检查阳性率低。
04
经皮肺穿刺活检：Fleischner学会推荐实性成分≥5 mm者。
05
分期检查：一般不必做骨扫描、头颅磁共振成像（MRI）检查、腹部超声等检查。
辅助定位技术
01
术前定位技术：CT引导下经皮肺穿刺亚甲蓝注射、放置微弹簧圈、Hook–wire定位、放射性示踪剂注射；经电磁导航支气管镜引导注入染色标志物或微弹簧圈等。
02
术中定位技术：术中胸腔镜B超探头定位、术中解剖定位。
微创胸腔镜手术
GGN首选治疗方式包括单孔胸腔镜、单操作孔胸腔镜、三孔胸腔镜、剑突下胸腔镜。
手术术式选择有赖于病灶大小、形态、CT值、部位、患者年龄、心肺功能、术者经验等。由于缺乏相关随机对照试验（如正在进行的日本的JCOG0802、JCOG0804和美国的CALGB140503）的数据支持，目前尚不能确认亚肺叶切除能够像肺叶切除一样实现对早期肺腺癌的充分治疗。
01
楔形切除：周围型病灶≤2 cm、高龄、肺功能不良、切缘＞2 cm。
02
肺段切除：病灶位于优势段内、高龄、肺功能不良。
03
肺叶切除：病灶＞2 cm、病灶位于段间、肺功能良、IA/MIA。
有研究通过对821例AIS和6137例MIA患者进行分析后发现，超过99.9%的AIS和MIA并未出现淋巴血管侵犯，且相关的多中心前瞻性随机临床试验已经证明，对于T1~2N0的非小细胞肺癌患者，系统性淋巴结清扫和采样相比，在长期生存上并无优势。故对于早期肺腺癌，并不推荐行系统性淋巴结清扫。
多原发GGN
诊断多原发肺癌（MPLC）的标准有Martini和Melamed（1975）标准、Antakli（1995）标准和ACCP（）标准。多原发肺癌具有非浸润性、多中心起源（基因检测证实）的特点。
在外科术式的选择上
01
主病灶优先，兼顾次病灶。
02
同一肺叶双原发或多原发：同期手术多采用肺叶切除。
03
同侧不同肺叶单发病灶：若患者肺功能允许，可采取同期手术，一般较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术，小病灶采取肺楔形切除术；若两病灶较小，可采用不同肺叶局部切除。
04
当病灶分别位于两侧肺叶时，选择分期切除遵循的手术原则是：
① 先切除中央型、进展较快、病灶较大或伴有纵隔、肺门淋巴结转移的病灶，后切除周围型、进展较慢、病灶较小或无淋巴结转移的病灶；
② 先切除对预后影响较大的病灶，如病灶较大、密度较高、实性成分比重较大、恶性征象明显、分期较晚的病灶；
③ 两次手术间隔时间太短不利于患者初次手术后的恢复，增加了二次手术的风险；而间隔时间太长则会增加未切除侧病灶播散和转移的风险，一般两次手术的时间间隔应在3~4个月。选择同期切除遵循的手术原则是肺的总切除范围不宜超过10个肺段。A. 安全——先进行切除范围小的一侧，确保对侧手术安全；B. 不安全——先切除主灶，二期对侧手术。
05
关于淋巴结清扫：无论采取何种手术方式，系统的淋巴结清扫都是必要的，它对延长肿瘤局部控制时间、提高治愈率及完善诊断分期均具有重要意义。
术后处理
多数GGN术后病理提示是早期肺癌，并不需要化疗和放疗。只有极少数的部分实性结节如果病灶直径很大或者合并淋巴结转移时才需要化疗。目前研究还没有证实分子靶向治疗对于GGN患者有好处，除非有病灶因为肺功能低下而无法切除。可常规建议患者术后做基因检测，将来一旦复发则可以考虑靶向治疗。同期多原发GGN若因肺功能因素无法行根治性切除时，可考虑行化疗。
