7月18日，版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》正式发布。多个新药、新方案被写入且被推荐用于肝癌一线、二线或后线治疗，我国肝癌治疗新格局正在形成。
创新免疫治疗备受关注，以全新作用机制、I级专家推荐（1A类证据）新增的一线唯一一个免疫疗法——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗最为夺目，该方案也是目前国内外晚期肝癌免疫治疗中公认的唯一一线治疗方案。我国肝癌的免疫治疗时代已然到来。
因副作用小、治疗效果明显，免疫治疗正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。肝癌免疫治疗如何走过黑暗，国内外最新动态如何，谁会是明日之星？《国际肝病》特此盘点，供广大读者学习和参考。
循证之下——各大指南晚期肝癌免疫治疗
1、NCCN肝癌指南[1]（ V4.0）
晚期肝癌系统性治疗
（1）首选方案
◇阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Child-Pugh A，循证医学证据 1类）
（2）特定条件下可用
◇纳武利尤单抗（当TKI或抗血管生成药物不适用，循证医学证据 2B类）
（3）当疾病进展可选治疗：
◇纳武利尤单抗（Child-Pugh A/B）
◇纳武利尤单抗+伊匹木单抗（仅Child-Pugh A）
◇帕博利珠单抗（仅Child-Pugh A，循证医学证据 2B类）
图1.NCCN肝癌指南免疫治疗推荐
2、EMSO肝癌指南[2]（.6.19更新）
进展性肝癌治疗
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（证据级别 I类，推荐级别 A）
图2.ESMO肝癌指南免疫治疗推荐
3、CSCO肝癌指南[3]（版）
（1）晚期肝癌一线治疗
◇阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（1A类证据，I级推荐）
◇仑伐替尼+帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据，III级推荐）
◇奥沙利铂为主的系统化疗+卡瑞利珠单抗（2B类证据，III级推荐）
◇阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（2B类证据，III级推荐）
（2）晚期肝癌二线治疗
◇PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗，2A类证据，I级推荐）
◇既往使用过索拉非尼者，可考虑卡瑞利珠单抗+FLOFOX4方案（2A类证据，II级推荐）
◇既往使用过奥沙利铂为主的方案者，可考虑卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（2A类证据，II级推荐）
◇纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类证据，III级推荐）
图3. CSCO肝癌指南免疫治疗推荐
小结：国内外晚期肝癌免疫治疗，目前公认的唯一一线治疗方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。国内将仑伐替尼+帕博利珠单抗或纳武利尤单抗、奥沙利铂为主的系统化疗+卡瑞利珠单抗和阿帕替尼+卡瑞利珠单抗作为一线治疗III级推荐可选方案。
而二线治疗方面，国内治疗方案选择范围更为丰富，除国外指南推荐的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗外，还包括卡瑞利珠单抗单药、卡瑞利珠单抗+FLOFOX4方案和卡瑞利珠单抗+阿帕替尼。
肝癌免疫治疗之路——从黑暗走向黎明
开始，CheckMate-040研究正式宣告肝癌进入免疫治疗时代。CheckMate-040研究设计为Ⅰ/Ⅱ期、多中心、开放标签、剂量递增及扩展试验。在接受过索拉非尼治疗的二线纳武利尤单抗应用中，ORR达14%。基于该项研究结果，9月纳武利尤单抗获得 FDA 有条件地批准用于晚期肝癌二线治疗的适应证。
但在进一步与索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的确证性Ⅲ期CheckMate-459研究中，主要终点OS未达到预定义的统计阈值；免疫治疗对于索拉非尼晚期一线治疗金标准地位的首次挑战失败。
继纳武利尤单抗后，帕博利珠单抗也进行了尝试。KEYNOTE-224研究是一项二线治疗晚期肝癌单臂、开放、多中心临床试验，帕博利珠单抗治疗ORR达17%。基于该试验结果，11月美国 FDA 有条件批准了帕博利珠单抗可用于晚期肝癌的二线治疗。
但同样在确证性Ⅲ期研究KEYNOTE-240，帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌未能达到预设mOS和mPFS终点，宣告免疫单药治疗挑战晚期肝癌再次折戟。
后续又有免疫治疗单药或联合治疗挑战晚期肝癌的二线治疗，但大部分研究目前停留在I期或II期。其中包括：
◇仑伐替尼+帕博利珠单抗Ib期KEYNOTE-524研究以及仑伐替尼+纳武利尤单抗Ib期117研究初步取得阳性结果。
◇卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌二线治疗I期临床试验中，mPFS为5.8个月。
◇我国原研药物卡瑞利珠单抗治疗中国晚期肝癌患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心的Ⅱ期临床研究（NCT02989922），ORR为14.7%，但整体获益有限；我国CDE于3月批准其用于晚期肝癌的二线治疗。
◇卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗靶向治疗和/或系统化疗失败或不可耐受的晚期肝癌的开放、多队列、多中心的Ib/Ⅱ期临床试验中，ORR为10.7%。
◇卡瑞利珠单抗+ FOLFOX4方案化疗一线治疗晚期肝癌的II期研究中，ORR为26.5%。
◇纳武利尤单抗+伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌II期CheckMate-040 研究结果ORR为35%。
IMbrave 150研究终助免疫治疗开启晚期肝癌一线治疗之门：
IMbrave 150研究[4]是一项多中心、开放、阳性药平行对照的III期临床试验，也是目前晚期肝癌免疫治疗唯一一个成功的确证性阶段临床研究。
该研究纳入501例既往未接受过系统性治疗的晚期不可切除肝癌患者（其中中国亚组纳入194例），以2 : 1随机分配到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组（T+A）和索拉非尼单药治疗组。
“T+A”在主要终点OS和PFS中，显着降低死亡风险56%（OS分层HR=0.44，95%CI：0.25～0.76）和疾病进展风险40%（PFS分层HR=0.60，95%CI：0.40～0.90），“T+A”ORR达27%，在有效性指标上完胜“金标准”索拉非尼。
IMbrave 150成为近5年来晚期肝癌免疫治疗中的里程碑式研究。
指南之外——谁是下一个肝癌免疫治疗的Rising Star？
基于II期研究的初步阳性结果，有以下Ⅲ期研究值得我们关注[5]，很可能成为肝癌免疫治疗下一个突破口：
LEAP-002研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期肝癌患者一线治疗的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验，研究预计5月完成。
HIMALAYA研究：度伐利尤单抗+曲美利木单抗对比度伐利尤单抗或索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的Ⅲ期临床试验，研究预计10月完成。
COSMIC-312研究：卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼或卡博替尼治疗未接受系统治疗晚期肝癌的全球多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验，研究预计12月完成。
NCT03605706研究：卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 方案对比安慰剂联合FOLFOX4 方案一线治疗晚期肝癌的随机、对照、全国多中心的Ⅲ期临床试验，研究预计12月完成。
KEYNOTE-394研究：拟评估在最佳支持治疗基础上比较帕博利珠单抗与安慰剂对晚期肝癌患二线治疗的疗效，纳入人群来自于亚太地区，其中 80% 患者来自于中国，研究预计于1月完成。
结语
我们估计，基于IMbrave 150研究Ⅲ期确证性临床试验结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案在晚期肝癌一线免疫治疗地位在近3年内不可撼动。此次CSCO指南更新，“T+A”方案被以1A类证据和I级推荐新增进来，并成为唯一一个一线I级推荐免疫治疗方案，足见其在中国人群的适用性。
相信以“T+A”方案为代表的免疫治疗将带来肝癌治疗的新格局，划时代创新治疗理念将逐步深入人心。当然，我们也期待越来越多的免疫治疗方案在晚期肝癌中得到验证，使更多的肝癌患者获益。
参考文献：（可上下滑动查看）
1. NCCN Hepatobiliary Cancers, .6.19 V4.0.
2.HEPATOCELLULAR CARCINOMA: ESMO CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW-UP. eUpdate 19 June : New Hepatocellular Carcinoma Treatment Recommendations.
3. CSCO原发性肝癌诊疗指南（版）.
4. Richard S. Finn, Shukui Qin,, Masafumi Ikeda，et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med ; 382:1894-1905.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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