5月29号至6月2号ASCO年会正式召开在线虚拟会议，今年的NSCLC（非小细胞）专场充满惊喜，双免疫争夺一线战场之时，EGFR靶向治疗更是出现了新花样，其他靶点新星云集，总的来说令人震惊的数据接连公开。整体来看，ASCO大会的NSCLC数据能可归结为以下六大发展方向。
表1 NSCLC大会内容总结分类
靶向篇简要版
1. EGFR辅助治疗时代或将来临
1.1 ADAURA研究：奥希替尼辅助治疗大获全胜，降低83%疾病复发或死亡风险！（摘要号LBA5）
1.2 中国CTONG1104研究：吉非替尼辅助治疗更新总生存数据（摘要号9005）
2.EGFR突变一线治疗争霸赛：各种花式联合方案绽放舞台
2.1 EGFR-TKI联合放疗的中国III期研究，一线延长PFS和OS（摘要号9508）
2.2 奥希替尼+吉非替尼！？一线治疗惊现双EGFR-TKI组合，有望抑制耐药性突变（摘要号9507）
2.3 NEJ026研究的OS数据公布，厄洛替尼+贝伐珠单抗遗憾未能延长生存（摘要号9506）
2.4 双国产药猛击一线：安罗替尼+埃克替尼公布初步数据（摘要号9573）
2.5 吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗的RELAY+研究（摘要号9564）
3. 多个第三代EGFR-TKI发力，一线二线百花齐放
3.1 奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者，ORR达66.7%（摘要号9597）
3.2 奥希替尼160mg治疗20ins（插入突变），中位PFS达9.6个月（摘要号9513）
3.3 Nazartinib一线治疗EGFR突变，PFS达18个月（摘要号9574）
3.4 艾氟替尼（Alflutinib）治疗T790M突变，ORR达74.10%（摘要号9602）
3.5 Lazertinib后线治疗EGFR突变脑转移患者，颅内DCR达90.8%（摘要号9571）
4. 肺癌其他靶点的新药奋身作战，协力打造靶向治疗新时代
4.1 ALK融合：阿来替尼、劳拉替尼、布加替尼再报佳讯
4.1.1 阿来替尼5年OS率达到62.5%，创一线新纪录，将ALK阳性晚期NSCLC“转为”慢性病（摘要号9518）
4.1.2 Brigatinib（布加替尼）治疗阿来替尼耐药，PFS达7.3个月（摘要号9537）
4.1.3 Lorlatinib（劳拉替尼）治疗脑部进展，颅内DCR达95%（摘要号9595）
4.2 MET三板斧亮相，国产药沃利替尼最新数据闪烁ASCO
4.2.1 沃利替尼治疗MET 14跳跃突变NSCLC，PFS达9.7个月，国内适应症已受理（摘要号9519）
4.2.2 Tepotinib治疗MET 14跳跃突变（摘要号9556）
4.2.3 Capmatinib治疗MET 14+和高水平MET扩增（摘要号9509、9520）
4.3 HER2/CEACAM5药物
4.3.1 DS-8201治疗HER2突变，后线ORR达61.9%（摘要号9504）
4.3.2 靶向CEACAM5的新药，后线ORR超过20%（摘要号9505）
一、EGFR突变辅助治疗：
两项最重磅研究登上大会
1、ADAURA研究：奥希替尼辅助治疗大获全胜，
降低83%疾病复发或死亡风险！
ADAURA研究是III期双盲全球性临床试验，纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受第三代EGFR-TKI（酪氨酸酶抑制剂）奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。
图1 ADAURA III期研究的设计图
结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（无病生存）（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超过50%（80% vs 28%），创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度！
图2 ADAURA研究的主要研究终点DFS
在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR 0.21，P＜0.0001）。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗的获益明显。
图3 ADAURA研究次要研究终点（总人群的DFS）
在各个亚组分析中，奥希替尼辅助治疗都可以获益。奥希替尼的安全性优异，大部分的AEs（不良事件）均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低。
2、中国CTONG1104研究：
吉非替尼辅助治疗更新总生存数据
这是吴一龙教授牵头的国内EGFR术后辅助治疗研究，又名ADJUVANT研究。这项III期研究纳入了EGFR突变II-IIIA期完全手术切除后的NSCLC患者，随机分为吉非替尼组250mg/天或化疗组。在ASCO大会上公布了DFS结果：吉非替尼组显著优于化疗组，中位DFS为28.7个月 vs 10.7个月；这次公布了OS（总生存）结果及长期DFS随访结果。
图4 ADJUVANT研究设计图
结果显示，在ITT（意向治疗）人群中，吉非替尼组和化疗组的中位OS无差异，为75.5 个月 vs 62.8个月（P=0.674，HR 0.92），5年OS率为53.2% vs 51.2%。在PP（符合研究方案）人群中，两组OS也无差异（75.5个月 vs 62.8个月，HR=0.92，P=0.686）。
图5 ADJUVANT研究OS结果
DFS长期随访结果，ITT人群的中位DFS为30.8个月 vs 19.8个月（P=0.001），两组的3年DFS率为39.6% vs 32.5%，5年DFS率为22.6% vs 23.2%。PP人群的中位PFS为30.8个月 vs 19.8个月（P 0.001），3年及5年DFS率为39.6% vs 32.5%、22.6% vs 22.8%。可以看到，两组长期DFS并无差异。
图6 ADJUVANT研究DFS结果
ADJUVANT研究提示，DFS改善、潜在的OS获益使得辅助靶向可能成为优选策略。
二、EGFR突变一线治疗争霸赛：
各种花式联合方案绽放舞台
我们都知道目前EGFR突变一线治疗以EGFR-TKI单药治疗为标准方案。不过，新时代似乎就要到来，这次ASCO大会上公布了许多TKI联合方案的结果，包括TKI+放疗、TKI+抗血管生成药，甚至还有双EGFR-TKI的脑洞大开方案。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）更是获批了厄洛替尼+雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变的适应证，难道EGFR-TKI单药时代将过？！一起来看看重点研究。
1、EGFR-TKI联合放疗的中国III期研究，
一线延长PFS和OS
SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。
图7 SINDAS研究设计图
结果显示，在入组的133例患者中，TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS（无进展生存期），为20.20个月 vs 12.5个月（HR 0.6188，P＜0.001），同时也显著延长了中位OS（25.50个月 vs 17.40个月，HR 0.6824，P＜0.001）。
图8 SINDAS研究PFS及OS结果
安全性方面，放疗的加入并没有增加3级及以上AE，在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。
表2 SINDAS研究主要不良反应
本次双关键指标的延长，对于EGFR寡转移一线治疗可说是意义非凡，更是证实了放疗对于晚期肿瘤患者的重要治疗地位。
2、奥希替尼+吉非替尼！？一线治疗惊现
双EGFR-TKI组合，有望抑制耐药性突变
无论是一线使用第三代EGFR-TKI奥希替尼或一代EGFR-TKI吉非替尼单药治疗，耐药后分别有可能出现C797S、T790M继发性的EGFR通路突变。临床前研究显示，将两个TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路继发性突变，从而有望延缓耐药，增加PFS时间。
对此，这项美国学者进行的I/II期研究（NCT03122717，摘要号9507）纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。
图9 奥希替尼+吉非替尼一线治疗研究设计图
共入组了27例患者。结果显示，ORR（客观缓解率）为88.9%，DCR（疾病控制率）为100%。
图10 双EGFR-TKI研究结果
在17例可测量基线血浆EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治疗两周后的AF值明显降低，EGFR突变几乎达到了完全清除。中位PFS未达到，预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据（18.9个月）。此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，也未发现有组织学转化。
双EGFR-TKI到底能否成为新突破口？期待后续的PFS及OS数据成熟。
图11 双EGFR-TKI治疗后血清EGFR清除情况
3、NEJ026研究的OS数据公布，
厄洛替尼+贝伐珠单抗遗憾未能延长生存
这项III期研究的既往数据显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗可以较厄洛替尼单药延长EGFR突变患者的中位PFS（16个月 vs 9.7个月，HR 0.54）。此次大会公布了OS结果。
结果显示，两组的PFS2（从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间）并无显著差异，为28.6个月 vs 24.3个月（P=0.205）。相比厄洛替尼单药，厄洛替尼+贝伐珠单抗也未能展现出中位OS的显著延长，联合组与单药组OS为50.7个月 vs 46.2个月（P=0.973）。亚组分析中，联合治疗组在不同特征的人群（性别、年龄、体能、脑转移情况、EGFR19del/L858R等）也未能展现OS优势。
图12 NEJ026研究的OS结果
4、双国产药猛击一线：
安罗替尼+埃克替尼公布初步数据
安罗替尼是国内自主研发的口服抗血管生成药。埃克替尼是国内研发的第一代EGFR-TKI。本次大会上公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究结果。
研究共分析了30例患者，结果显示，ORR为70%，DCR为96.7%；安全性可耐受。数据处于早期阶段，还需要PFS及OS的结果来判断这项组合的疗效。不过，两种药物都是国内口服抗癌药，在价格和药物可及性上有优势，期待。
图13 安罗替尼+埃克替尼的疗效
5、吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗的RELAY+研究
RELAY+研究模拟RELAY研究，不同的是，将厄洛替尼换成吉非替尼。研究纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用吉非替尼+雷莫芦单抗进行治疗。
图14 RELAY/RELAY+研究设计图
共纳入了82例患者。结果显示，中位随访时间13.8个月时，PFS数据未成熟，1年PFS率达到65%。ORR为71%，DCR为99%。中位DOR（缓解持续时间）为13.6个月。
图15 RELAY+研究的PFS结果
三、多个第三代EGFR-TKI发力，
一线二线百花齐放
1、奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者，
ORR达66.7%
奥希替尼入脑能力强。在OCEAN II期研究中纳入了针对脑转移治疗的EGFR突变NSCLC患者，分为T790M队列和一线队列，都使用奥希替尼80mg/天治疗。本次公布的结果是T790M队列的数据。
图16 OCEAN研究设计图
40例T790M阳性患者中，有20%为有症状。结果显示，根据PAREXEL评估标准（为评估脑转移疗效的标准，与RECIST相似），颅内ORR为66.7%，根据RECIST标准的颅内ORR为70%。总体ORR（RECIST）为40.5%。中位PFS为7.1个月，中位OS为26.1个月，颅内中位PFS达到了19.8个月之长。对于脑转移的患者，奥希替尼展现了非常惊艳的疗效。
图17 OCEAN研究的结果
2、奥希替尼160mg治疗20ins（插入突变），
中位PFS达9.6个月
目前已上市的一代/二代EGFR-TKI对EGFR20ins的疗效都欠佳。这项II期研究尝试通过奥希替尼的加量来治疗20ins。共纳入了21例EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者，使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。
结果显示，确认的ORR为24%（4/17），DCR为82%（14/17）。中位PFS为9.6个月，中位DOR未达到。奥希替尼加量对EGFR20ins展现了一定的疗效。
图18 奥希替尼160mg治疗20ins的结果
3、Nazartinib一线治疗EGFR突变，
PFS达18个月
Nazartinib为第三代EGFR-TKI。一项II期研究评估了该药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。共分析了45例患者。
结果显示，ORR为69%，DCR为91%。中位PFS达到了18个月。中位OS仍未达到，已经超过了33个月。中位DOR（n=31）为25个月。1年OS率为90%，2年OS率为65%，33个月OS率为56%。Nazartinib一线治疗EGFR突变的初步疗效令人满意。
图19 Nazartinib一线治疗的疗效
4、艾氟替尼（Alflutinib）治疗T790M突变，
ORR达74.10%
艾氟替尼为国产第三代EGFR-TKI。这项IIb期研究由石远凯教授牵头，纳入了经一代/二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者，使用艾氟替尼治疗。共分析了220例患者。
结果显示，ORR达到74.1%，DCR为93.6%；中位PFS为9.6个月。在纳入的患者中，其中87例具有可测量或不可测量的颅内转移，29例患者至少有一个颅内可测量病灶。这29例患者的颅内ORR达到65.5%，颅内DCR为100%，颅内中位PFS为11个月。艾氟替尼展现了不错的入脑能力。
表3 艾氟替尼治疗T790M突变的疗效
5、Lazertinib后线治疗EGFR突变脑转移患者，
颅内DCR达90.8%
Lazertinib为第三代EGFR-TKI。在一项I/II期研究中，纳入了既往接受过EGFR-TKI的无症状性脑转移患者，使用Lazertinib治疗。结果显示，颅内ORR为54.5%，颅内DCR为90.8%，颅内中位PFS未达到。
四、肺癌其他靶点的新药奋身作战，
协力打造靶向治疗新时代
1、ALK融合：阿来替尼、劳拉替尼、布加替尼
再报佳讯
阿来替尼5年OS率达到62.5%，创一线新纪录，
将ALK阳性晚期NSCLC“转为”慢性病
ALEX研究为阿来替尼 vs 克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期研究。这次ASCO大会公布了该研究的5年OS结果。
结果显示，阿来替尼组的中位OS明显优于克唑替尼组，为未达到 vs 57.4个月（P=0.0376），降低了33%的死亡风险（HR 0.67）。用阿来替尼一线治疗的患者中，共有62.5%活过了5年，而克唑替尼5年OS率为45.5%。目前，总人群的OS数据成熟度只有37%，从这良好的趋势来看，阿来替尼的中位OS很有可能逼近。ALEX研究已经创下了ALK融合新纪录，期待后续数据的更新，再登峰造极。
图20 ALEX研究的5年OS结果
Brigatinib（布加替尼）治疗阿来替尼耐药，
PFS达7.3个月
布加替尼是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究评估了该药治疗ALK-TKI进展ALK+日本晚期NSCLC患者的疗效。
结果显示，在既往阿来替尼（无论有无用过克唑替尼）进展的队列中（n=47），布加替尼治疗的ORR为30%，DCR为79%，中位DOR为6.1个月；中位PFS为7.3个月。在8例有颅内转移的患者中，颅内ORR为25%，DCR为88%，颅内中位PFS未达到。
图21 布加替尼治疗阿来替尼耐药的疗效
Lorlatinib（劳拉替尼）治疗脑部进展，
颅内DCR达95%
这项II期研究评估了第三代ALK-TKI劳拉替尼用于经ALK-TKI治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC患者。共纳入了22例患者。结果显示，最佳颅内ORR为59%，颅内DCR达到了95%；1年的颅内PFS率为81%。从初步数据来看，劳拉替尼治疗脑转移的疗效令人满意。
图22 劳拉替尼治疗脑转移进展的颅内ORR
2、MET三板斧亮相，
国产药沃利替尼最新数据闪烁ASCO
沃利替尼治疗MET 14跳跃突变NSCLC，
PFS达9.7个月，国内适应证已受理
沃利替尼为中国自主研发的MET-TKI，其治疗MET 14跳跃突变晚期NSCLC的适应证近日也获得了NMPA（国家药品监督管理局）的受理，有望成为中国第一个获批上市的MET抑制剂。这项由陆舜教授牵头的II期研究纳入了MET 14+ PSC（肺肉瘤样癌）和其他类型的晚期NSCLC患者，接受沃利替尼治疗。
研究纳入了25例PSC和45例其他NSCLC患者。结果显示，在可评估疗效的患者中，IRC（独立评审中心）评估的ORR为49.2%，DCR为93.4%；研究者评估的ORR为51.6%，DCR为91.9%。对于PSC患者，中位PFS为5.5个月，而其他类型NSCLC的中位PFS为9.7个月。初治患者的中位PFS为13.8个月，经治患者为5.6个月。
表4 沃利替尼治疗MET 14+的结果
Tepotinib治疗MET 14跳跃突变
这项名为VISION的II期研究纳入了MET 14+晚期NSCLC患者，使用MET抑制剂tepotinib治疗。纳入患者中有43%为初治，43%接受过一线治疗，其余23%接受过二线及以上治疗。共有99例患者可评估疗效。
IRC评估的总人群ORR为46.5%，DCR为65.7%，中位DOR为11.1个月。无论是组织或液体活检确诊，ORR/DCR疗效都类似。总人群的中位PFS为8.5个月，组织活检组为8.5个月，液体活检组为11个月。
表5 VISION研究的结果
Capmatinib治疗MET 14+和高水平MET扩增
在GEOMETRY mono-1 II期研究中，队列1a和5a分别纳入了高水平MET扩增（GCN≥10）的69例经治患者和15例初治患者，使用Capmatinib治疗。
结果显示，该药一线治疗高水平MET扩增的ORR为40%（BIRC评估），DCR为66.7%；后线治疗（2/3线）的ORR为29%，DCR为71%。
表6 GEOMETRY mono-1队列1a和5a的结果
此外，在该研究的队列6组别1中，Capmatinib二线治疗3例高水平MET扩增都达到SD（疾病稳定）。队列6组别2中，Capmatinib二线治疗MET 14+的ORR为48.4%，DCR为90.3%（BIRC评估）。
表7 GEOMETRY mono-1队列6的结果
3、HER2/CEACAM5药物
DS-8201治疗HER2突变，后线ORR达61.9%
DS-8201是新型抗HER-2的ADC（抗体偶联药物）型药物，该药临床研发进展神速，目前已经获得FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以上治疗。此次大会公布了DESTINY-Lung01 II期研究的队列2数据。队列2共纳入了42例HER2突变晚期NSCLC患者，其中35.7%为亚裔。患者既往中位治疗线数为2，其中有54.8%用过PD-1/PD-L1单抗治疗。
结果显示，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14个月，中位OS未达到。在后线治疗中还能达到这种数据，不愧为HER2新星。
表8 DESTINY-Lung01研究的结果
靶向CEACAM5的新药，后线ORR超过20%
CEACAM5(人癌胚抗原相关的细胞粘附分子5)在多个瘤种中过表达，包括非鳞状NSCLC患者。对此，研发了针对该靶点的ADC新药SAR408701。在前期研究中，分别纳入了64例CEACAM5高表达（在≥50%组织中的表达≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表达（在≥1%及 50%组织中表达≥2+）患者，用该药治疗。所有患者的既往中位治疗线数为3，75%接受过免疫治疗。
图30 SAR408701的研究设计
结果显示，CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%，DCR为64.1%，中位DOR为5.6个月；中等表达患者的ORR为7.1%，DCR为60.7%，中位DOR未计算。目前，该药正在开展III期临床试验，与多西他赛对比后线治疗CEACAM5高表达NSCLC患者，期待。
图31 SAR408701的研究结果
作者 | 俞舜仁
来源 | 医学界肿瘤频道
