引言：免疫治疗持续发力小细胞肺癌
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是肺癌的一种特别侵袭性形式，虽然仅占肺癌15%，但很难治愈。小细胞肺癌的预后与分期有很大关系，与局限期小细胞肺癌相比，广泛期小细胞肺癌因为非常容易发生扩散和转移，因此预后更差。
广泛期小细胞肺癌患者占到总体人群的约三分之二，其诊断后的中位生存期约为9-10个月。预后差、治疗选择匮乏是广泛期小细胞肺癌患者持续面临的困境，寻找新药物来改善这些患者的预后一直是巨大挑战。但是令人欣喜的是，随着免疫治疗的发展，针对小细胞肺癌的研究也获得了一些突破性的进展，为小细胞肺癌患者不断带来了新的希望。
在今年的ASCO年会上，我们也看到免疫治疗在小细胞肺癌领域有着多项重大研究发表，从结果上来讲可以说是喜忧参半，让我们一起来看一下。
CASPIAN最新结果：面对SCLC，双免疫疗法疗效几何？
CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，针对的是广泛期SCLC患者的一线治疗。研究分为三组：durvalumab联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、durvalumab+tremelimumab（抗CTLA-4抗体）+化疗组以及单纯化疗的对照组。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期(PFS) 、客观缓解率(ORR) 、安全性和耐受性和健康相关QoL。在去年的WCLC上可谓是大放异彩，报道了durvalumab联合化疗对比单纯化疗组的OS结果，与传统化疗相比，durvalumab联合化疗可以显著改善患者生存期。在今年的ASCO大会上，又公布了最新的随访数据。
最新研究数据显示，化疗联合Durvalumab组的OS为12.9个月，优于单纯化疗组的10.5个月，结果仍然有统计学差异；但在此基础上及进一步联合CTLA-4抑制剂——Tremelimumab，D+T+化疗对比单纯化疗组改善了OS，但是根据预先设定，并没有达到统计学意义。因此，这一更新提示，标准化疗方案基础上联合Durvalumab可以给患者带来持续获益；但是进一步联合CTLA-4抑制剂——Tremelimumab未能给患者带来进一步获益。结局有些许遗憾。
此次的结果也可谓喜忧参半，PD-L1联合化疗治疗SCLC的疗效被进一步证实，双免疫治疗的疗效仍然有待考验。在上一期的盘点中，我们也提到，肺癌免疫治疗领域已经掀起了一股双免疫治疗的热潮，但是在小细胞肺癌领域，双免疫治疗的探索之路依然漫长。
CASPIAN亚组分析：小细胞肺癌脑转移患者能否从免疫疗法疗效获益？
脑是小细胞肺癌最常见的远处转移部位之一。小细胞肺癌首次就诊时脑转移发生率为10%，诊断和治疗过程中为40%-50%。小细胞肺癌脑转移患者预后差，未经治疗的自然平均存活时间仅为1-2个月。
CASPIAN研究在研究设计之初，允许无症状脑转移患者入组，本次ASCO会议上也针对SCLC脑转移患者进行了亚组分析。研究结果表明：在基线即有脑转移和基线无脑转移但在病程中出现脑转移患者，durvalumab联合方案相比单纯化疗均有生存延长获益， 分别降低了31%和26%的死亡风险，其中基线无脑转组有统计学差异，证实了化免联合方案对于脑转患者的生存获益。两组首次疾病进展时，颅脑进展的比例分别为8.3%和9.5%。这提示，基线及病程中出现脑转移的患者，均可以从联合Durvalumab治疗中获益。值得一提的是，虽然联合Durvalumab使得OS和PFS获益，但并未改变脑转移发生率。
该研究结果提示我们，不论基线存在或不存在已知脑转移Durvalumab联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS，对于小细胞肺癌患者可谓是又一好消息。
Keynote604：0.0036的遗憾，OS结果未能获得统计学差异
Keynote604研究是一项随机双盲的3期临床研究，纳入了之前未经治疗的广泛性小细胞肺癌患者，并且没有未经治疗的中枢神经系统转移。患者随机按照1：1比例分配到帕博利珠单抗200mg,每三周一次或者安慰剂35个周期加上4个周期的标准剂量的EP化疗。最终，453位患者被随机化，228个患者中的223个被分配到帕博利珠单抗+EP组，225个患者中的222个被分配到安慰剂+EP组。主要研究终点为PFS和OS。
这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR：0.75，P=0.0023），达到了预设的单边的P=0.0048；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR：0.75）；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128，因此没有显著统计学差异。
KEYNOTE-604研究设计较为复杂，两次中期分析导致统计学上P值的减少，最后研究需要OS P值达到0.0128才有统计学意义，遗憾的是最终OS P值为0.0164，令人惋惜。目前看来，PD-L1联合化疗仍然是SCLC的标准一线治疗方案，期待未来有更多的PD-1参与到该领域的临床试验探索中。
ECOG-ACRIN EA5161：纳武利尤单抗联合化疗可以显著改善SCLC患者PFS
Keynote604研究中，帕博利珠单抗PFS结果获得了统计学差异，但是OS结果却未能获得统计学差异，令人惋惜。无独有偶，另一经典PD-1抑制剂也得到了类似的结果，。
ECOG-ACRIN EA5161研究是纳武利尤单抗（Nivolumab）+ 标准化疗（铂类/依托泊苷）vs 标准化疗一线治疗ES-SCLC的II期研究。研究纳入的是初治的ES-SCLC，或者局限期SCLC经放化疗后诊间隔至少6个月复发并且诊断为ES-SCLC的患者，主要终点是PFS。
该研究共纳入了来自美国的研究中心的160例患者中，145例适合的患者接受了治疗。在接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为5.5个月和4.7个月（HR=0.68；P=0.047），达到了该研究的主要终点；中位OS分别为11.3个月和9.3个月（HR=0.73；P=0.14），两组患者的OS没有显著的统计学差异；ORR分别为52.29%和47.71%。
该研究证实纳武利由单抗联合化疗可以显著改善SCLC患者的无进展生存期，也证明PD-1在小细胞肺癌的一线应用依然存在可行性。虽然OS没能获得显著统计学差异，但是所幸ECOG-ACRIN EA5161研究中，OS只是次要终点，影响不大。
展望未来：SCLC免疫治疗----从全球到中国
ASCO的盘点暂时告一段落，我们看了足够多的在全球海外开展的SCLC免疫治疗临床研究，现在我们回过头来看一看中国自己的免疫治疗。目前，包括替雷利珠单抗在内的国内一系列自主研发的免疫治疗药物也在进军SCLC领域。
BGB-A317-206是一项国内多中心多队列II期临床研究，评估替雷利珠单抗（BGB-A317）联合含铂类双药一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的疗效及安全性，其中SCLC队列的客观缓解率达到了77%，DCR达到了88%，结果可以说是令人振奋。
另外，一项铂类药物+依托泊苷联合或不联合BGB-A317单抗用于未经治疗的小细胞肺癌患者的III期研究也已经启动，该研究旨在对比铂类药物+依托泊苷联合或不联合替雷利珠单抗（BGB-A317）治疗方案在未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性和有效性，总生存期（OS），客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。我们也期待这项研究能取得良好的结果，从而打破国产PD-1在一线SCLC治疗领域的空白。
经典回顾：IMPOWER133研究，来首个显著改善生存的一线治疗方案
在过去，在免疫治疗踏入SCLC领域之前，广泛期SCLC的一线治疗一直未能取得重大突破，就像一道被焊死了的大门，直到IMPOWER133的横空出世。
IMPOWER133是一项全球性Ⅰ-Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，将403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予Atezolizumab+EP方案4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗(201例)或EP方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗并且随访，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益。该研究的主要终点为OS以及研究者评估的PFS。
结果显示，中位随访13.9个月，Atezolizumab显著延长OS(中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。
该研究给出了来首个显著改善生存的一线治疗方案，并且也改变临床实践。如今，越来越多的免疫治疗药物进入SCLC领域，也给SCLC患者带来越来越多的治疗选择，随着科学和医疗水平的发展和提升，相信在未来，还会有更多更好的选择出现。
特别鸣谢：
感谢上海市胸科医院王家明，北京大学肿瘤医院吴梅娜，浙江大学附属第一医院周建娅，北京大学肿瘤医院赵军，首都医科大学附属北京胸科医院吴卫华，漳州市医院詹丽芬，中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜，等临床专家对本篇文章内容撰写的指导和建议
