「本文来源：壹生」
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导语：结直肠癌是严重威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，给社会、经济、医疗等多方面造成了严重负担。靶向、免疫治疗的问世，为结直肠癌诊疗注入了新的生命力，结直肠癌诊疗也已跨入精准医疗的大范畴。《中国医学论坛报》有幸邀请到浙江大学附属第一医院方维佳教授，纵览结直肠癌领域治疗发展、探讨结直肠癌精准治疗价值，本文将访谈内容总结如下，供读者交流。
专家简历
方维佳教授
浙大一院主任医师，博导
肿瘤内科（三）主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Journal of Clinical Oncology 中文版编委
Annals of Oncology 中文版编委
免疫靶标，引导结直肠癌诊疗新时代
免疫药物在肿瘤治疗中表现出强大的生命力，以PD-1单抗为代表的免疫治疗药物在黑色素瘤、肺癌、食道癌等多癌种治疗中已取得令人惊艳的疗效，成为现如今肿瘤治疗研究的一大热点方向。近年来，免疫治疗药物逐渐从后线治疗向前线治疗进军。既往被认为在胃癌领域不一定能够获得良好疗效的免疫治疗，现如今也已在晚期胃癌一线治疗中承担了重要角色。结直肠癌治疗已逐渐完善多学科团队（MDT）诊疗模式，涉及到化疗、放疗、靶向治疗、手术治疗、介入治疗各个领域。然而，相较于其他癌肿，结直肠癌的免疫治疗仍然存在较大的探索空间。
回顾已发表的KEYNOTE-177和CHECKMATE系列研究，不难发现，结直肠癌免疫治疗应具备针对性和选择性。结直肠癌患者可大致分为微卫星稳定（MSS）型和微卫星不稳定（MSI-H）型两种类别，其中MSS型患者占绝大多数且免疫治疗效果差。既往公认的观点是MSI-H型结直肠癌患者应用免疫治疗效果更佳，但REGONIVO研究进一步显示MSS型患者联合瑞戈非尼后也能够从免疫治疗中获益。结直肠癌一线三药化疗联合靶向治疗最大可达80%-90%的治疗有效率，但二线化疗的疗效相对较差。结直肠癌患者体量大、二线疗效需求高，因此在后线治疗中对免疫药物的有效性也提出了严格的要求。目前其他癌种开展的免疫治疗相关研究均与分子靶标有密切联系，未来可以考虑在结直肠癌领域结合二代测序等深度测序手段，探索和挖掘结直肠癌免疫治疗的切实获益人群，推动免疫治疗在结直肠癌领域的发展，进一步完善结直肠癌MDT诊疗模式，惠及更多患者。
精准免疫，再探结直肠癌治疗新领域
人体基因组存在很多短串联重复序列区域，这些重复DNA区域被称为“微卫星”。“微卫星”区域复制过程中易于滑动而出现碱基错配。MMR系统的角色是识别碱基错配并将错配的碱基对进行剪切，然后合成新链进行修复。当MMR系统出现异常时可引起dMMR，使机体无法对“微卫星”复制错误进行识别和修复而造成MSI，导致移码突变、引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。如上所述，MSI-H型占结直肠癌患者比例不足5%，但在庞大的患病基数下，MSI-H型患者的数量仍然不可小觑。
MSI-H是II期结直肠癌患者预后良好的预测因子，同时也是II期结直肠癌患者接受氟尿嘧啶类单药辅助化疗不良预后的标志。目前，各大指南均推荐所有结直肠癌患者应进行MSI检测。II期结直肠癌临床病理的高危因素包括肿瘤分化程度低（除外dMMR）、分期为T4期、淋巴结检出＜12枚、侵犯脉管或神经、合并肠梗阻或穿孔、切缘阳性或可疑阳性。由于缺乏临床研究数据，MSI-H合并高危因素的II期结直肠癌患者，其辅助化疗决策尚有争议。但术后辅助免疫治疗的推进仍需要建立在更多规范的临床研究所产生的数据之上。
学科交叉，共话靶向联合新趋势
结直肠癌的精准治疗依托于基因检测。基因检测可将患者分型后，综合肿瘤部位和患者具体情况推荐个体化治疗方案。RAS和BRAF基因是结直肠癌最为重要的靶点和分型依据。
RAS基因包括KRAS、NRAS、HRAS三种，控制人体细胞的正常增殖。当RAS基因发生突变后，细胞增殖出现异常，促进肿瘤的发生、发展。结直肠癌患者发生RAS突变的比例较高，其中以KRAS更为常见。KRAS、NRAS基因突变可导致EGFR信号转导通路激活，这些突变影响EGFR下游通路的组成性激活，同时干扰了正常情况下独立的EGFR信号通路。因此，RAS基因可负向预测抗EGFR单抗的治疗效果。若未检测到RAS突变，则建议使用抗EGFR单抗治疗。RAS突变对选择靶向治疗、预测预后皆存在指导意义，因此各大指南均推荐结直肠癌患者治疗前常规行RAS基因检测。
在多达100种BRAF突变类型中，BRAF-V600E基因突变最常见。BRAF参与了MAPK信号通路转导，MAPK通路的异常活化常导致细胞增殖不受限制。因此，BRAF基因成为肿瘤治疗攻克的重要靶点。同RAS基因一样，BRAF基因突变可作为抗EGFR单抗疗效的预测指标。BRAF突变的结直肠癌可进一步分为BM1和BM2两种类型，而BM1亚型的患者往往表现出较差的预后。BRAF抑制剂单药治疗BRAF突变转移性结直肠癌患者的缓解率不到5%。目前，推荐联合治疗如BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用。但BRAF抑制剂价格昂贵，同时需要联合其他药物使用，即使患者治疗有效，中位无进展生存期也仅为4-5个月左右。因此，在临床用药中应不断强调患者分型，深入探索信号通路之间交叉互联、互相影响的作用机制，积累更多数据，以期用最小的代价使患者获得最好的治疗效果、鼓励患者用药、扩大治疗范围、惠及更多患者。
任何药物都有发生耐药的可能性，耐药发生后往往不再应用原治疗方案或与原药物同类的产品。尽管靶向药物不断更新迭代，但也无法逃避耐药的发生，使后续治疗愈发棘手。靶向药物耐药后，研究者们寄希望于不断兴起和发展的免疫治疗，期待免疫治疗或其他药物可以从其作用机制上封堵癌细胞耐药后的逃逸通路，使靶向药物再挑战成为可能。结合基因检测完善精准分子分型将对靶向药物再挑战起到推波助澜的作用。
基因检测对肿瘤临床诊疗产生了良好的指导作用，但其临床价值不应局限于是否可以使用某种类别的药物治疗。随着各界对基因相关认识的提高、临床研究对基因突变研究结果的反馈，应全面看待基因检测在肿瘤临床诊疗中的作用，例如与MDT理念相结合，权衡并联合多种不同的治疗方式，进一步筛选出对精准治疗有效的患者。
总结
结直肠癌与生活方式和生活条件改善具有密不可分的联系，其发病率仍在逐年上升。完善结直肠癌早期发现、早期预防、规范诊疗仍有很长的征程。未来应从研发新的治疗药物、挖掘已有的治疗可能、结合更完善的分子检测等多维度，不断强化结直肠癌MDT模式，推进结直肠癌诊疗发展，共同实现“健康中国2030”！
