随着舒适化医疗和无痛诊疗需求的日益增长,开发更加安全有效的新型全身麻醉药物意义重大。以前报道过的筛选新型全麻药的策略,都是针对某个已知全麻药靶点的目标导向型的筛选,特别是对GABAA(γ-氨基丁酸)受体的激动剂进行筛选。但是,并非所有的全麻药都作用于GABAA受体,用这些方法会遗漏作用于其他靶点甚至是未知靶点的全麻药物化学型。所以,使用非机制依赖的筛选策略更有助于发现全新的全身麻醉药物。更为重要的是,如果筛选出的药物不作用于任何已知全麻药的受体,将会成为全麻机制研究领域的的重大发现。
目前最常用的非机制依赖的筛选镇静催眠药物的动物模型,是椎体动物的翻正反射(Loss of Righting Reflex, LoRR)。但是,精确监测并调控静脉麻醉药在啮齿类动物神经系统内的浓度并不容易实现。而水生椎体类动物,可以通过皮肤渗透和鳃呼吸,吸收其所处水环境中的药物,在达到平衡状态后,体内药物浓度就等于环境药物浓度,所以,通过调节水环境药物浓度就可以控制其神经系统内的药物浓度。这也是非洲爪蟾蝌蚪的翻正反射常被用来测试药物镇静催眠效果的原因。近年来,幼龄斑马鱼被越来越多地应用于精神类药物的开发,来自上海瑞金医院麻醉科的杨笑萱博士,在美国哈佛大学医学院附属麻省总医院Stuart A. Forman教授和于布为教授的指导下,用幼龄斑马鱼高通量筛选发现新型全身麻醉药,其发现发表于9月《Anesthesiology》杂志上。
1研究方法
作者利用电脑化的软件追踪系统,考察了已知全麻药对幼龄斑马鱼的光动反应(Photomotor Response, PMR,在黑暗环境中由强光刺激引起的体动反应)发生率的抑制。然后,分别用蝌蚪的翻正反射和斑马鱼的光动反应,测试了9种效价和作用机制迥异的已知麻醉药,和11种新研发的GABAA受体激动剂的半数有效剂量(EC50),用以比较这两种方法筛选全麻药的相关性。随后,用这一新方法筛查了374种作用未知的新型药物的镇静催眠效果,对于可逆地明显抑制光动反应发生率的药物,用蝌蚪和大鼠进一步验证麻醉效果。最后,通过电生理和药理学方法,研究其对六种常见全麻药受体的作用,包括GABAA受体,NMDA受体、甘氨酸受体、神经元型乙酰胆碱受体、HCN-1受体和α2-肾上腺素能受体。
2研究结果
研究发现,全身麻醉药物能剂量依赖地抑制幼龄斑马鱼的光动反应的发生率。在已知麻醉药和新研发的GABAA受体激动剂中,用斑马鱼的光动反应和蝌蚪的翻正反射检测出的EC50有高度相关性(Pearson correlation, r > 0.999),说明与传统方法相比,利用幼龄斑马鱼能等效的筛选镇静催眠药物,但是所需的药物量只有1%,而且可以节省大量的时间和人力。在374种新型药物中,该研究发现了一种有效的镇静催眠药物,而且可以在蝌蚪和小鼠上同样具有麻醉作用。该药物部分增强GABAA受体、部分抑制甘氨酸受体和神经型烟碱受体,但不调节其他受体,说明这种药物的主要作用靶点并不在常见的全麻药受体上。
图1: A:测试蝌蚪翻正反射(LoRR)的实验图。含有100mL被测药物的玻璃缸容纳5只蝌蚪,即20mL/蝌蚪。用玻璃棒逐一手工翻转每个蝌蚪,如果5s不能恢复体位,记为LORR消失。B:用96孔板承载7日龄斑马鱼,每孔一只,每孔加入0.2mL含有被测药物的E3溶液。
图2:用蝌蚪的翻正反射和斑马鱼的光动反应检测药物镇静催眠作用的相关性。A:用斑马鱼的PMR Probability测定的已知麻醉药的EC50与文献报道过的、来自蝌蚪LORR的EC50密切相关(log[EC50] Pearson correlation r=0.999, R2=0.998,p<0.0001)。ethanol36, butanol36, hexanol36, ketamine37 , propofol38, etomidate39, pentobarbital40, and alphaxalone42。B:由蝌蚪和斑马鱼筛查发现的有麻醉作用的5种新型GABAA受体激动剂(表2),两种方法测得的EC50高度相关(EC50 Pearson correlation r=0.9995, R2=0.998,p<0.0001。
图3: 用幼龄斑马鱼的光动反应筛查新型药品库发现新型镇静催眠药物。A:相比于其它被测药物,10μM的85号药物(CMLD003237)显着并可逆的抑制幼龄斑马鱼的光动反应。E3:不含任何药物的鱼溶液,即阴性对照;ETO:10μM依托咪酯,作为阳性对照。B:CMLD003237的化学结构。
图4:CMLD003237的效能和机制研究。
醉翁之艺点评
幼龄斑马鱼的光动反应可被用于非机制依赖的筛选镇静催眠药物,与传统筛选方法相比,这种方法可节省大量的时间和人力,从而实现高通量的初筛,有望发现全新的全身麻醉药物及潜在的未知全身麻醉药物作用靶点,有助于开发更加安全有效的新型全身麻醉药物和全面理解全身麻醉机制。来自美国宾州大学Perelman医学院麻醉与危重病科着名的全身麻醉药物研究学者Echenhoff RG教授对于杨笑萱等学者发表在《Anesthesiology》上的论着发表了编者观点:杨笑萱等学者首次采用斑马鱼模型对新型药品库进行高通量的筛选,发现了两种新型化合物在低浓度时就能够抑制斑马鱼的光运动反应,并这两种新型化合物和经典的麻醉药物作用靶点(GABAA受体,NMDA受体,神经元烟碱受体等)的结合活性都相当弱,这些结果提示了令人兴奋的发现,这种新颖的化合物可能存在尚未被发现的全新麻醉效应途径与机制。正如作者在其文章摘要中的简洁陈述:“产生催眠效应的化合物种类大大超越了目前的认识”,因此,研究者将以斑马鱼为起始,逐步深入到啮齿类动物,通过在更大的化合物库中进行高通量筛选,以期在不远的将来,能够发现更有效、更安全、更经济的全新麻醉药造福人类。(编译:杨笑萱,庄蕾)
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92.【醉翁之艺】保护性肺通气系列之四:胸外科术中的驱动压:一项随机对照临床研究
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