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文章来源：中国小儿急救医学,26(7):517-522
作者：陈禹霖 许巍
摘要
低钠血症(hyponatremia)是住院儿童患者常见的电解质紊乱之一，其患病率高达38%，常出现神经系统并发症，与惊厥发作、脑水肿等的高发病率相关，而低钠血症脑病(hyponatremic encephalopathy)为最严重的并发症，可导致严重的不可逆后遗症甚至死亡。低钠血症可能会加重患儿原发疾病，增加病死率。及时有效地纠正低钠血症对临床诊治相当重要，可缩短治疗时间及降低致残率和病死率。
1 低钠血症
低钠血症定义为血钠浓度<135 mmol/L[1]，并引发一系列不同临床症状的病理生理过程，可分为轻度(Na＋∶131～134 mmol/L)，中度(Na＋：125～130 mmol/L)以及重度(Na＋∶<125 mmol/L)[2]，是多种疾病及病因共同作用的结果。而急性低钠血症被定义为48 h内发生的低钠血症，其临床症状较明显，易造成脑水肿[3]，因此早期鉴别急性及有症状的低钠血症可以识别是否需治疗。低钠血症是儿童住院患者常见的电解质紊乱，不同研究表明，入院时血清钠<135 mmol/L的患病率波动在5%～38%[4]。Waikar等[5]报道了入院时低钠血症患病率为14.5%，而Holland-Bill等[6]研究的患病率是15%，在Wald等[7]的研究中低钠血症的患病率则高达38%。
血清钠浓度的变化与细胞外容量的调节和内环境稳态密切相关，其严重程度及血钠下降的速率可出现不同的临床症状，有研究发现Na＋<135 mmol/L是院内病死率增加的重要危险因素，也发现与老年人相比，年轻患者Na＋<130 mmol/L的院内死亡风险更高[4]。在患有外伤性脑损伤的患儿中研究得出严重低钠血症(低于125 mmol/L)与病死率增加有关[8]。Darmon等[9]对13例成人ICU的回顾性研究中表明，入院时中、重度低钠血症与30 d病死率相关。Ibinda等[10]研究表明疟疾、高血糖、消瘦、高肌酐水平及意识状态与低钠血症发生相关。张宇等[11]研究也显示重度低钠血症组患者肌酐水平明显升高，高肌酐水平与低钠血症之间的关系表明脱水常伴有肾前性损害。一项对中国南方地区医院的研究得出住院时间在不同程度低钠血症中无差异，而院内病死率随着低钠血症加重而增加[12]。
医院获得性低钠血症(hospital-acquired hyponatremia，HAH)定义为入院时血钠正常(135～145 mmol/L)，住院期间Na＋<135 mmol/L，大多数儿童HAH是由于输注低浓度液体升高了患儿精氨酸加压素水平导致，临床症状相对严重。目前研究发现，HAH在PICU的患儿很常见，可延长其住院及机械通气时间[13]。术后状态、使用抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)刺激药物和液体摄入是导致发生HAH的重要危险因素。根据低钠血症的定义方法，不同研究中HAH的发生率在10%～50%之间变化[14]。
1.1病因与高危因素
肾脏具有稀释尿液和排出多余水的能力，肾功能正常的成年人通常每天可以排泄>15 L的水，因此机体极少发生低钠血症。研究表明，低钠血症通常由精氨酸加压素分泌过多或体内水过多导致[15]。由于各种原因，如隐匿性血容量不足和非渗透性刺激∶如恶心、呕吐、疼痛、麻醉和阿片类镇痛药，术后患者常易合并低钠血症[16]，发生率约1%。重症患儿由于激素水平紊乱常导致钠离子紊乱，各种研究表明此类患儿入住PICU时更易患低钠血症[17,18]。
ICU患者常存在水代谢紊乱，常见因素包括∶有效循环血量减少(肝硬化、心力衰竭等)、胃肠道丢失、使用利尿剂、肾功能衰竭、抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)，皮质醇缺乏症或甲状腺功能减退等，而首要病因以SIADH为主[19]。既往研究表明，摄入水过量及抗利尿激素(ADH)分泌增加可导致低钠血症[20]。研究表明，几乎所有住院的低钠血症患者均存在抗利尿激素分泌异常[21]。ADH可通过V2受体结合，重吸收水导致水潴留。各种研究已表明，使用ADH刺激药物如利尿剂、阿片类和化疗药物会因其作用和刺激ADH释放而引起低钠血症[22]。此外，运用正性肌力药时循环功能处于不良状态，其可以作为ADH分泌的刺激物导致低钠血症发生。陈娟[23]指出重症肺炎、颅内疾病及消化道疾病是导致低钠血症的主要疾病。小儿重症肺炎发生低钠血症比例较高，因重症肺炎时CO2潴留和低氧血症可导致肾小动脉痉挛[24]，增加抗利尿激素分泌，而缺氧可改变细胞膜的通透性，使钠泵功能障碍，从而导致血钠下降。张莹莹[24]对重症肺炎婴幼儿电解质研究得出，30%发生低钠血症。
近年来，临床上对于新生儿惊厥的病因进行探讨，发现低钠血症并发惊厥的情况比较常见，仝俊龙[25]对至一年间收治的50例惊厥新生儿进行分析，低钠血症所导致的惊厥发病率为40%左右(20/50)。针对病因做到早期发现及治疗，一般无神经系统后遗症。既往有数据表明，70%的6个月以下婴儿中，低钠血症是癫痫发作唯一可检测到的原因[3]。早产儿低钠血症可影响生长发育，是感觉神经性耳聋、脑瘫和颅内出血一个重要的危险因素，也被证明是增加新生儿围产期窒息死亡率的危险因素。国际癌症指南表明电解质紊乱如低钠血症等，可能是化疗引起恶心和呕吐的危险因素[26]。最近有研究表明，钠平衡在免疫中发挥了作用，高渗性组织液可增强诱导鼠和人TH17细胞，上调炎性细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)分泌，因此高渗性的组织液对淋巴组织产生免疫反应具有重要作用[27]。
1.2临床危害
越来越多的证据表明低钠血症可加重患儿原发疾病，增加发病率(如步态改变、认知障碍等)和病死率[2]。各种研究中的脑膜炎、颅内肿瘤、头部损伤、肺炎、细支气管炎、哮喘、恶性肿瘤、血容量不足、休克和内分泌异常等临床症状与低钠血症有关[28]。研究表明血钠也与血管损伤及严重炎症反应相关[29]，川崎病合并低钠血症的患儿更容易出现冠状动脉损伤，与系统性红斑狼疮中的研究一致。此外，也有报道称低钠血症与脑梗死相关[30]。
低钠时常出现神经系统并发症，与惊厥发作、脑水肿等的高发病率有关。此外，低钠血症与格林巴利综合征及其临床病程相关，其严重程度是预后不良的指标[31]。入住PICU的380例脑室外引流患儿中，37%发生低钠血症，住院期间7%惊厥发作的患儿更常见于低钠血症。血钠的波动与中枢神经系统的功能障碍和神经系统后遗症有关，较大的钠离子水平波动可增加院内病死率[2]。早期识别及治疗可减少危险因素，从而改善预后[32]。欧美的一项研究对低钠血症的治疗方案及预后进行评估，经不同方案的治疗后，约78%的患者出院时仍然是低钠血症，并与再入院的风险有关[33]。Zemke等[34]提出低钠血症可加重呼吸困难和自主神经功能障碍导致高血压、尿潴留及小肠梗阻。此外，癌症患者中低钠血症的患病率也较高[35]。
1.3预后
重症患儿低白蛋白血症易出现低钠血症，且血清白蛋白水平与临床预后密切相关[36]。研究发现低钠血症患者可能更需要重症监护及机械通气，同时可延长住院时间、增加治疗成本及病死率[37]。某些确定因素如女性、缺氧和肝脏疾病在低钠血症患者中可能增加了发病率和病死率[38]。在一篇Meta分析中，从335篇选出的15篇研究得出，在低钠血症中，血钠浓度的改善可以降低病死率，血钠浓度得到改善组与未改善组相比病死率低60%[39]。一项荟萃回归分析显示低钠血症的改善能显着降低老年患者和入组时血清钠较低的患者的病死率，低钠血症的改善对病死率的有利影响在12个月的随访中得到证实，观察到在36个月时病死率有降低的趋势[39]。来自81项研究总共147 948名低钠血症受试者的数据表明，低钠血症与总体死亡风险增加是相关的[40]。在成人ICU中进行的研究表明，低钠血症患者的发病率和病死率更高[41]。
2 低钠血症脑病发病机制、高危因素
低钠血症脑病为低钠血症最严重的并发症，定义为除外其他明确病因时，因细胞低渗状态诱发脑水肿从而产生的颅内压增高等神经系统症状(嗜睡、惊厥、昏迷等)，其临床表现轻重不一。因此需早期识别并积极治疗，避免加重神经系统症状甚至导致死亡[42]。目前，在儿童中尚无低钠血症脑病相关诊断标准，据成人文献报道为[43]∶(1)存在引起低钠血症脑病的原因；(2)低钠血症脑病的临床表现∶出现明显意识障碍和(或)神经精神症状；(3)血浆渗透压明显降低∶血浆渗透压<250 mmol/L[血浆渗透压＝2×(血钠mmol/L＋血钾mmol/L)＋血糖mmol/L＋血尿素氮mmol/L]对低钠血症脑病具有诊断意义；(4)低钠血症；(5)除外中枢神经系统感染、癫痫或高热等引起中枢神经系统症状的疾病。除外低钠血症，多种其他原因也参与了脑病的进展，但目前没有明确手段可以进行相关原因的鉴别，对能明确诊断的临床指标需求迫切。
低钠血症脑病可在低钠血症的发生及治疗过程中出现，细胞外液渗透压下降的程度和速度可决定其严重程度。陈娟[23]对216例低钠血症儿童的研究发现，所有患儿均存在不同程度的神经系统表现，且意识障碍随着血钠降低而更加明显。如果未及时纠正，发生Ⅱ型呼吸衰竭是脑干受到影响的标志，可能会发生脑疝而导致死亡[44]。大脑适应低钠血症的主要机制是细胞内电解质和有机渗透剂的挤压，其中一些有机渗透物是兴奋性氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸，可以在没有检测到脑水肿的情况下造成癫痫发作。低钠血症脑病常见的特征之一为非心源性肺水肿，也被称为Ayus-Arieff综合症[45]。脑水肿导致颅内压增高，从而发生肺水肿，这也在术后低钠血症和运动相关性低钠血症脑病的患者中有报道。高渗盐水可迅速逆转病情，但如果治疗不及时则普遍致命。低钠血症脑病在头颅CT上无特异性表现，头颅MRI常出现DWI高信号的脑组织水肿[46]。
性别、年龄、低氧及合并中枢神经系统疾病是低钠血症脑病的主要临床危险因素，比低钠血症的发生快慢或血清钠的绝对减少程度对预后不良更具有预测意义。但在儿童中性别的影响除外。由于儿童脑部容量的不同，其比成人更易发生低钠血症脑病，低钠血症脑病儿童及成人的平均Na＋分别为120 mmol/L与111 mmol/L，超过50% Na＋<125 mmol/L的儿童会发生低钠血症脑病。老年人大部分为慢性低钠血症，治疗中较少发生渗透性脱髓鞘综合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)，同时脑萎缩对低钠血症脑病起到降低后遗症的作用[47]。相关研究显示，低钠血症患儿神经系统症状发生率明显高于成人[15]。绝经前的女性增加了发生脑水肿的风险，因此女性也是低钠血症脑病的高危人群。缺氧可以通过高碳酸血症、呼吸衰竭和神经源性肺水肿等机制引起低钠血症脑病，因此它已被证明可作为预测低钠血症脑病患者预后不良的指标。医院获得性低钠血症脑病好发于SIADH或术后患者。而院外发生低钠血症脑病可见于多种情况∶如长期限盐饮食、药物使用、精神性烦渴或婴儿水中毒等，中枢性神经系统疾病患者的低钠血症耐受性差，即使是血钠小幅下降，也可加重脑水肿并增加颅内压，导致脑疝形成。
3 治疗
低钠血症可能会加重患儿原发疾病，增加病死率。及时有效地纠正低钠血症对临床诊治相当重要，可缩短治疗时间及降低致残率和病死率，但不适当的治疗可能导致不可逆的脑损伤。临床治疗低钠血症有许多选择，包括等渗盐水、高渗盐水、髓袢利尿剂、尿素和血管加压素受体拮抗剂(vasopressin-receptor antag-onists，Vaptans)，这些药物根据低钠血症的病因提供有效的治疗从而恢复钠离子水平。在PICU的住院儿童中，早期输注等渗溶液可以降低低钠血症的发生率和严重程度，而不改变血氯值，同时外周血管可以耐受[47]。鉴于惊厥发作后的第一个小时内可发生呼吸停止，立即开始降低颅内压和脑水肿是至关重要的。
欧美指南均指出高渗盐水被认为是治疗急性或有症状的低钠血症(低钠血症脑病)安全有效的方案[48,49]。通过输注高渗盐水改善低钠血症的理论是基于Adroque-Madias方程，预测输注100毫升3%NaCl将使血清钠迅速增加约1～2 mmol/L，这个理论已经在临床试验中证明是有效并且安全的[42,50]。欧洲指南推荐，3%NaCl(150 ml，输注时间20 min以上)用于治疗严重和中度症状的低钠血症[48]。美国指南略有不同，对于严重症状，100 ml 3%NaCl在10 min以上给入，所给剂量最多不超过三次，直到临床症状改善[49]。推荐连续输注3%NaCl[0.5～2 ml/(kg·h)]适用于中度临床症状[49]。液体限制(<1 L/d或500 ml，低于24 h尿量)通常是慢性非低血容量性低钠血症的治疗基石，当单独液体限制治疗无效时，应联合其他治疗方法：如髓袢利尿剂、尿素和血管加压素受体拮抗剂(vasopressin-receptor antagonists，vaptans)等。在既往一项非随机前瞻性研究中证明，对于慢性低钠血症静脉补充NaCl的效果优于单纯的液体限制[51]。
由于脑细胞的代偿作用，研究表明慢性低钠血症很少出现脑水肿症状[1]。而过快的纠正低钠血症时易导致渗透性脱髓鞘综合征的发生，因此应严格控制补钠速度，避免ODS的出现。高渗盐水治疗低钠血症通常根据临床症状决定，而并非依据其持续时间或血钠的降低值[51]。在对重症手足口病合并脑炎患儿加用3%NaCl治疗的疗效观察中，发现3% NaCl对预后有积极的意义[52]。
对低钠血症脑病的治疗，建议血清钠的增加在最初的24 h内不超过10 mmol/L，之后每24 h额外增加8 mmol/L，直到Na＋浓度达到130 mmol/L。大脑对低渗适应程度的不确定性仍然是一个问题。研究表明至少150例患有低钠血症脑病的患者已用高渗盐水治疗好转[50]。实际上，许多患者的临床长期随访得出神经系统影像学脱髓鞘病变并没有作为高渗盐水治疗的并发症。为尽量减少高渗盐水治疗的风险，提出了小剂量高渗盐水、重复输注以实现快速和控制血钠增加的方法治疗低钠血症脑病，并符合纠正低钠血症的安全限度[48,49,50]。
Ayus等[42]研究得出97%患者对3%NaCl溶液的治疗反应良好，可迅速逆转低钠血症脑病的症状，但SIADH由于浓缩和高渗尿，3%NaCl对其治疗效果低于期望水平，该研究的总病死率为19%，这与文献中的大多数其他报道类似，且所有死亡均发生在纠正低钠血症及神经系统症状改善后。早期识别及输注高渗盐水的治疗方案显着降低了低钠血症脑病的病死率及发病率，改善神经系统的预后。普遍来说，血钠急性上升4～6 mmol/L会减轻神经系统症状，但如果血清钠的急性升高未能改善临床症状表明患者可能未患低钠血症脑病。由于静脉输注高渗盐水较安全，使其可以运用在除ICU以外的病房。每次输注3%NaCl后需检查钠离子浓度，早期钠离子上升不显着可能与肠道持续的重吸收水有关，特别是在"水中毒"(主要烦渴)的情况下。没有可靠证据证明0.9%NaCl、1.8%NaCl、甘露醇、尿素及口服钠等可增加血清钠或逆转神经系统症状，目前不能被推荐为低钠血症脑病的一线疗法[42,48]。
与等渗或低渗液体比较，0.9%NaCl可有效预防医院获得性低钠血症，其可作为肠外维持治疗，特别是在术后、中枢神经系统或肺部疾病的患儿中[21]。有研究提出通过高渗液体治疗运动相关低钠血症脑病的必要性[53]。而高渗盐水与袢利尿剂联合使用应该只用于高血容量的低钠血症患者[54]。尿素可在1 h内产生渗透梯度，减轻脑水肿、降低颅内压[54,55]，且促进水排泄，从而增加钠浓度，避免发生ODS，因此它可以用于治疗非低血容量性低钠血症。欧洲指南提出了袢利尿剂加口服NaCl作为由SIADH导致的慢性低钠血症的二线治疗[48]。袢利尿剂抑制了NaCl在远曲小管的重吸收，它降低髓质的渗透压并损害肾浓缩机制导致低渗尿的产生。袢利尿剂也可用于治疗有心力衰竭或肝硬化患者的高血容量性低钠血症。
综上所述，低钠血症作为常见的离子紊乱，可加重原发疾病，其患病率及病死率高。对于PICU的重症患儿，由于其原发病相对严重，常忽略低钠血症相关的神经系统并发症，临床医生应密切监测，早期发现和有效治疗可提高临床治愈率，降低低钠血症脑病的发生率，改善预后。危重患儿低钠血症原因多样，机制复杂，低钠血症脑病是多种因素作用的结果，而目前关于儿童低钠血症脑病的临床特征及治疗等研究相对较少，有待更进一步的深入探讨。
参考文献（略）
