去年盛夏， 26位科研大神作者以“局解”的方式回顾自身SCI论文发表经历，或介绍如何巧用公共数据库，或侧重讲解某一种统计方法的应用。《疯狂统计学》一书由此横空出世，好评如潮。然而，高阶的统计学方法和数据库的利用需要因地制宜，实际上，广大科研初学者的迷思更多在于“科研思路从何而来”“如何推进一项SCI论文研究”。
为予广大读者指点迷津，制作能够“快乐做学术”的科研指导图书，AME出版社决定广纳各路SCI第一作者（欢迎广大读者参与作者阵营，投稿方式下拉至文末查阅），分享从开题到结题的SCI发表经验，汇编为《疯狂统计学（第二版）》。下文为新书《疯狂统计学（第二版）》中关于少见病理组织学亚型的相关临床研究的精彩篇章，请各位读者尽情享阅。
普通医生如何多快好省地发表SCI论文（节选）
余向洋，中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院
张梦琪，深圳市妇幼保健院
以病例为基础开展的临床研究和SCI论文写作，是现今工作繁重的一线临床医务人员“升职加薪”较为亲切、多快好省的绝佳途径。其不需要过多依靠医院实验平台，也不需要过硬的自身实验基础，最为重要的是该类临床研究的实践还不需要“殷实”的科研经费，真正实现科研论文从选材到产出，“一人一机一书桌，方便实惠文章多”的全新临床研究模式。
笔者在过去的三年间，粗略浏览了六百余篇胸部肿瘤相关的临床研究论文，总结出该篇临床科研“套路”，其全部内容也与多家省市级医院胸外科同道（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院、东莞市人民医院、安阳市肿瘤医院、北京大学深圳医院等）交流过，取得较为不错的反响，亦帮助部分科室实现了SCI论文零的突破。
在自身的科研探索之路上和与兄弟单位的学习交流中，深知困住我们临床医务人员尤其是初学者的“罪魁祸首”是自身对于SCI论文写作和发表的恐惧。很多人认为SCI论文是“高大上”的东西，是学术“大牛”、科研“大佬”或者青年才俊才能够企及的，实则不然！希望通过本文的阐述，消除临床医生对于临床科研和SCI论文写作的惧怕，并且借助临床科研“套路”，人人能够寻找到写作“idea”，使得SCI进入“寻常百姓家”，最终帮助更多的同道顺利通过职称评审，走上人生巅峰。
以下将就本人部分已发表SCI论文的科研思路进行实战演示，从临床科研思路选取、预后分析的统计方法和预后分析类SCI论文写作三个方面逐一罗列。
临床科研思路选取
1.1少见病理组织学亚型
虽然腺癌、鳞状细胞癌是肺癌的主要组织学亚型，但根据《WHO·肺癌病理学分类》，还存在其他约79种少见的肺癌组织学亚型，如类癌、癌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌等；该类少见群体，总是时常在临床诊治工作中，与我们的临床医生不期而遇。其实，这恰恰就是我们可以去挖掘的闪光点；因为对于少见病理组织学亚型，大多的欧美文献报道只能局限在个案/综述；而在中国如此基数庞大的病患群体中，如果能够收集十几例到几百例不等的临床资料，便可开展较好的临床研究，从而帮助该类少见群体多学科综合治疗以及随访方案的制定，提供循证医学证据。
肺原发淋巴上皮瘤样癌（Primary Pulmonary Lymphoepithelioma-Like Carcinoma，以下简称肺原发LELC）是少见病理组织学亚型的一种，自1987年由加拿大学者Begin首次报道以来，至今全球文献报道仅约300例，而且80%以上的文献报道来自中国华南地区，包括广东省、台湾以及香港特别行政区。其实，如此之多的文献报道，基本所有可用于少见病理组织学亚型论文写作的科研“套路”都已屡试不爽（图1），那么笔者又是如何在山重水复疑无路的局面下标新立异，借助仅87例肺原发LELC病例，接连产出两篇SCI论文？
图1.基于少见病理组织学亚型临床研究思路
首先，精准预后因子探索是所有恶性肿瘤最为常用的临床研究入路（图1）；其中对于预后因子的“套”用和新颖预后因子的挖掘会在下文“（新颖）预后因子”章节详细阐述。就肺原发LELC而言，通过回顾已发表的文献，我们发现：中山大学附属肿瘤医院团队于收集了52例在该院接受治疗的肺原发LELC患者临床资料，进行预后因素分析，研究结果表明治疗（手术或者根治性化放疗）前的白蛋白水平是该类人群总生存的唯一独立预后因素，且将其最终发表在高质量的Cancer期刊；随后的，该团队对其病例入组年限进一步扩大，共收集了74例肺原发LELC患者的临床详尽资料，再次进行生存分析后发现，治疗（手术或者根治性化放疗）前单核细胞计数与淋巴结细胞计数的比值是另一项影响预后生存的独立因素（引自Plos one）。
此外，广州医科大学第一附属医院团队亦于对39例可手术肺原发LELC患者的临床资料进行预后分析，最终多因素分析证实N2站淋巴结受侵是可手术患者的唯一预后因素（引自Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery）。通过上述三篇文献的罗列，我们可以初见端倪：其一，如果我们可以在本中心或者多中心中，收集到两位数以上的少见病理组织学亚型患者资料，即可对临床特征（如年龄、性别、吸烟史、饮酒史、家族史等）、实验室检查结果（如血常规、生化常规、凝血功能等）、影像学特征（如肿瘤位置、毛刺征、支气管征等）、病理学特征（如分化程度、免疫组化等）进行预后生存分析的临床研究。
而且，预后生存因素挖掘类的文章，笔者建议是SCI论文初学者的首要之选。因为该类文章不需要过多的专业文献和专科知识积累，只需在写作时，查看同一预后因素相关的文献报道，并在讨论（Discussion）部分充分对比文献证据，详尽阐述，自圆其说即可；此外，该类文章的统计分析方法（四个“傻瓜式”流程）和论文写作形式（两个表一个图）如同“八股文”，基于数篇相似文献的精读，即可熟练掌握（下文均将详尽阐述）。其二，SCI论文并不是一定需要过多的P<0.05，如果经过单因素分析、多因素分析后，存在1个以上因素的显着统计学差异，我们即可围绕该因素展开写作。其三，SCI论文并不是一定需要成千上百的病例，如上述三篇文献的病例数均不超过100例，与常见的肺腺癌和肺鳞状细胞癌亚型相关SCI论文相比，少见病理组织学亚型对于临床工作繁重的医务人员来说，实在是太友善了。
那么，作为少见病理组织学亚型，其影像学表现是否有所不同呢？这又成为我们开展该类少见人群临床研究的另一切入点（图1）。，同样来自中山大学附属肿瘤医院的影像科团队，对41例肺原发LELC患者的增强CT扫描资料进行特征性描述（引自European Journal of Radiology）；据该文献讨论部分阐述，与其他非小细胞肺癌亚型相比，较多的LELC患者在增强CT图像上呈现增大的淋巴结，可疑淋巴结转移率高达81.3%（以往文献报道100%）。基于此，笔者从中得到了一个启发，是否单纯的影像学评估存在过度分期，从而可能导致部分患者失去手术切除的机会。随后，笔者对中山大学附属肿瘤医院87例LELC患者的术后病理资料进行汇总，发现单纯的影像学检查确实存在明显的上调分期；同时，为了夯实文章内容，还对该少见病理组织学亚型的淋巴结转移规律进行阐述，明确了其同常见肺腺癌和肺鳞状细胞癌亚型一样，具有肺叶特异性的淋巴结转移通路（引自Thoracic Cancer）。而就在2月，台湾长庚纪念医院核医学科团队，对其中心41例肺原发LELC患者的PET/CT资料进行特征性描述，同时进行的生存因素分析还发现，治疗前的PET/CT检查，因其能够提供较为准确的分期，从而帮助制定最优的综合治疗方案，使得患者具有更好的预后生存（引自Clinical Nuclear Medicine）。基于影像学特征的个案文献报道/文献综述，就不在此一一罗列。
综上，足以见得，原发灶的影像学特征，术前综合性（非侵入性/侵入性）分期的准确率，以及影像特征参数作为预后因素的生存分析，均为少见病理组织学亚型的拓展研究开辟了广袤的新天地。
此外，随着肺癌系列致癌驱动基因的相继发掘，多项临床研究证实靶向药物治疗能够显着改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌患者的预后和生存。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。那么，对于肺癌少见病理组织学亚型，其驱动基因突变现状，以及携带驱动基因的患者能否从相应靶向药物治疗中获益，都是该类人群较为热点的研究方向；因为，其结果可为肺癌少见病理组织学亚型提供弥足珍贵的循证医学治疗证据（图1）。，中山大学附属肿瘤医院团队再次对其32例肺原发LELC患者的组织样本进行EGFR经典19和21外显子突变位点检测，结果未发现突变病例；因此，其结论认为，该类少见人群没有EGFR-TKI治疗的机会（引自Thoracic Cancer）。随后的，中山大学附属肿瘤医院另一团队再次选取42例肺原发LELC患者的组织样本同时进行EGFR突变位点和ALK融合基因检测，仅一例患者存在21外显子的经典突变（引自Journal of Thoracic Disease）。管中窥豹，可见一斑，针对少见病理组织学亚型的基因突变位点检测，绝对不会徒劳而返；因为，基于阴性结果的文献报道，亦具有较为重要的临床指导意义。
靶向治疗为携带驱动基因肺癌患者带来的显着获益方兴未艾，免疫治疗呈现的长期生存前景又已见曙光。现今，PD-L1/PD-1免疫抑制剂已经成为复发和晚期肺癌患者治疗的另一利器；且基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-407和KEYNOTE-042等前瞻性随机对照临床研究结果，PD-L1免疫抑制剂已被国内外指南推荐作为复发和晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案。那么，同样作为肺癌大分类下的少见病理组织学亚型，真实世界其PD-L1的表达情况如何？且是否能够从免疫抑制剂治疗中获益？这不失为另一临床研究热点（图1）。，台湾大学附属医院团队对其中心66例肺原发LELC患者的石蜡组织切片进行PD-L1及驱动基因位点检测，发现PD-L1具有较高的阳性表达率（75.8%），但是PD-L1阳性表达与否并未影响该类患者的预后生存；该结果被发表在肺癌领域的专业杂志Lung Cancer上。几乎同年的同时段，中山大学附属肿瘤医院再次发表了两篇关于PD-L1在肺原发LELC中表达情况，以及该免疫组化表达结果与预后生存的相关临床研究（引自Onco Targets and Therapy和Oncotarget）。且随着免疫抑制剂在国内的获批上市，临床诊治中如有接受免疫治疗的少见病理组织学亚型患者，其可成为较好的个案报道/文献综述的素材，如12月法国学者将其个案肺原发LELC接受PD-1抑制剂治疗经验，发表在Clinical Lung Cancer上。此外，越来越多的实验室机制研究证实，PD-L1膜表达情况受不同细胞质内RNA或者细胞核内基因片段调控；因此，两种具有相关性的且可通过简单免疫组化检测的生物标志物，亦可成为进一步深入临床研究的突破口。如美国MD Anderson癌症中心的一篇机制研究揭示：p53基因可通过miRNA34调控非小细胞肺癌细胞膜表面的PD-L1表达；笔者设想，可在中山大学附属肿瘤医院上述已发表研究的基础之上，纳入p53免疫组化检测结果，从而探究两者的表达相关性和预后价值。通过文献检索，发现韩国延世大学学者已在肺腺癌亚型中，探索了PD-L1表达和p53基因的相关性，其结果同样显示携带p53基因突变的肺腺癌患者具有更高的PD-L1阳性表达率，且PD-L1表达与否可作为肺腺癌患者的独立预后因素。此外，两者在肺鳞状细胞癌中的相关性表达和预后价值，亦在在线发表（引自Turk Patoloji Derg）。
顺水推舟，笔者于切取了中山大学附属肿瘤医院67例可手术肺原发LELC患者的石蜡包埋组织，并行PD-L1膜表达和p53核表达的免疫组化检测，并将研究结果顺利发表在Journal of Thoracic Disease。在此赘述一下，免疫组化染色是临床医生，尤其是外科医生，较为容易和临床相结合开展的偏基础实验方面研究；而且简单的免疫组化染色可在本院病理科开展，判读简单、快速；其次，两种相关性的免疫组化染色结果，有助于初探相关调控机制，验证或者探索新的调控通路。当然，免疫组化染色项目的选取可多种多样，既可以基于上述有基础实验证据的相关性项目，如PD-L1和p53，也可以是两个毫无相关性，但在其他肺癌组织病理学亚型已经研究透彻的免疫组化项目组合。如，韩国学者对116例可手术非小细胞肺癌患者的ki67和p53免疫组化表达结果，进行预后生存分析，而上述两种免疫组化项目均作为单一因素在非小细胞肺癌中发表过相关研究；这就好比《小苹果》和《最炫民族风》是两首歌，但经一组合，又成为另一首脍炙人口的广场舞之歌《最炫小苹果》。
行文至此，似乎少见病理组织学亚型的相关临床研究已经到达了“天花板”？（图1）
当然没有！余下7 000字敬请期待《疯狂统计学（第二版）》的出版。
本文作者简介
余向洋
中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院胸外科 博士研究生
师从国内着名胸外科专家张兰军教授和牟巨伟教授。近三年来，在两位导师的指导下，主要围绕单中心胸部肿瘤回顾性数据库开展分子分型、预后预测和综合治疗研究，已发表SCI论文15篇，其中第一或共同第一作者SCI论文8篇，累计影响因子50余分，包括European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Disease of the Esophagus, Thoracic Cancer, Journal of Cancer, Journal of Thoracic Disease, Cancer Communications等国际知名专业期刊；曾参与编写《伤口造口失禁个案护理》（中国医药科技出版社）、《肺癌微创外科手术教程》（人民卫生出版社）、《单向式胸腔镜肺手术学》（人民卫生出版社）等教学书目。近一年，多次在重要学术会议进行交流，如第三届华夏医学会胸外科分会会口头发言、第27届ASCVTS（亚洲胸心血管外科学会）年会口头发言、第99届AATS（美国胸外科学会）年会口头发言、第二十一届CSCO（中国临床肿瘤学会）学术年会第一作者壁报交流、第二十三届IOHK（香港国际免疫学年会）第一作者壁报交流、第七届GZO（广州国际肿瘤学会议）第一作者壁报交流、第27届ESTS（欧洲胸外科医师学会）年会第一作者壁报交流等。
张梦琪
中山大学附属第一医院 硕士
南方医科大学附属深圳市妇幼保健院病理科 医师
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