翻译者/ @孤鹰
质量源于设计——皮肤局部外用制剂的应用
ArunprasadSivaraman Ajay K Banga1
药学系，药学院，Mercer University，Atlanta，GA，USA
摘要药物制剂的质量是产品开发过程中最重要的标准。制药行业用于确保药品质量的测试（QbT）技术质量是一个严格的过程，具有严格的规范。QbT设定的规格基本上不是基于材料的关键质量属性和开发中涉及的关键工艺参数，而是基于对制造批次的记录观察。灵活性的空间很小，因为每个级别的变化都要求提交美国食品药品和管理局的补充。与QbT不同，质量源于设计（QbD）的概念是确保药品质量的现代方法。通过对已建立的设计空间大量的科学理解，它可以确定材料的关键属性和药品开发过程中涉及的工艺参数。QbD工具，如实验设计，风险评估和过程分析技术，有助于为每种药品建立控制策略，并可选择持续监控和改进药品品质。将QbD的概念应用于局部皮肤病学剂型商处于初始阶段。对于局部皮肤病仿制药，与相同组分或定性（Q1），相同组分或相同浓度（Q2）建立所需的药物和治疗等效性的相同排列（Q3）是一个麻烦的过程。通过确定目标产品质量概况，并通过建立设计空间和控制策略识别关键质量属性，应用QbD方法可以指导的皮肤局部仿制药基于质量的设计。
关键词：质量源于设计、皮肤局部制剂、实验设计、风险评估、过程分析技术
01 简介
通常，药物剂型包括活性药物成分（API）或APIs与赋形剂的组合，证明在患者中易于给药的安全性和有效性。缺乏所需质量的药品可能不被视为治疗药品，可能无法获得批准或处方。
正如美国食品和药物监督管理局（FDA）的药物评估和研究中心所定义的那样，一种无污染的产品可重复地将标签上承诺的治疗效果传递给消费者，被认为是一种高质量的药品。¹在开发药品时确保和满足质量要求是产品开发过程中最重要的标准。²
制药工业用于确保药品质量的现行方案基于对制造批次的严格规定，并且仅允许在批次间变化的窄灵活性。测试和表征的数量对于设置严格的规范和识别批次之间的差异很有用，但对提高产品质量没有多大帮助。
在不确定所包含的材料和工艺的关键质量属性（CQA）的情况下，重复测试成品对于实现目标质量几乎没有价值。质量应该通过设计而不是测试产品来构建到产品中，这就是质量源于设计（QbD）的概念。这是一种设计和开发配方和制造工艺的策略，以确保预先确定的产品质量。²
近年来，FDA和制药行业一直在强调QbD术语。即便如此，科学家们仍然普遍认为QbD的实际意义和应用仍然存在。在将QbD的概念应用于药物开发之前，必须清楚地了解这一点。³根据FDA，根据国际协调会议（ICH）Q8的指导原则，药物QbD是一种基于健全的科学和质量风险管理的系统方法，从预先确定的目标开始，强调产品和工艺的理解。⁴
对于大多数药物剂型，已经推荐QbD概念和应用，并且目前很多注意力集中在口服剂型上。然而，本综述侧重于开发局部皮肤病学制剂（TDDF）的QbD方法，尤其是仿制药。鉴于开发TDDF仿制药是一个复杂且耗时的过程，使用QbD的各个方面可以简化开发过程，本次总结突出并讨论了QbD的基本方法。局部皮肤病药品是直接应用于作用部位的药物。这些是复杂的药品，设计用于局部给药，靶向局部组织并且经历低或有限的全身吸收。
对于获得监管批准的外用皮肤仿制药，需要与商业化参照产品严格相似。TDDF仿制药需要在药学和治疗等效方面模拟参比制剂（RLD）。此外，关键属性，如API、赋形剂、药品的物理化学性质、容器封闭系统、物理和化学稳定性，可扩展性和防腐剂的效力，在开发产品时必须给予足够的重视，并且不仅在确定药品的安全性和有效性方面发挥重要作用，而且还在其质量方面发挥重要作用。
QbD强调开发基于临床表现的有意义的TDDF规范。6FDA确定的仿制药开发的关键路径计划包括根据第21CFR320.24条规定证明局部作用TDDF的临床终点生物等效性。7非口服剂型，如TDDFs，将来会产生重大影响，因此在开发过程中了解QbD方法的价值非常重要。
02 质量是检验出来的（Quality byTesting，QbT）
在质量源于测试（QbT）下，对制造过程中配方中的组分进行质量测试。
如果原材料符合制造商提出的和FDA批准的规范以及USP标准，则可以在制造过程中使用。制造过程中设定的严格规定确保了药品的质量。
在规范中，药品不能被范围内则必须被丢弃。批次记录中制造过程中操作参数的任何变化必须通知FDA。因此，FDA获得了许多化学，制造和控制补充材料。因此，在QbT下，通过对成品药物的广泛测试来确保药品的质量。
03 质量源于设计（QbD）
QbD主要用于减少产品差异，提高工艺效率，并降低不同阶段的成本。它通过系统的研究和开发提高了产品进入市场的速度并提高了质量流程。
8FDA的指导，如药物开发（ICHQ8），质量风险评估（ICHQ9），药品质量体系（ICHQ10）和ICH简要介绍了通过QbD实现产品质量的方法。³QbD已经开始设计和开发具有关键材料属性（CMA）识别的配方，并开发稳健的制造工艺，识别关键工艺参数（CPPs）以获得预先确定的产品质量。
CMA和CPP是产品开发过程中的变量。完全理解这些变量并了解如何在所需的操作范围内控制这些变量可以确保产品的质量。QbD的应用为药品制造商提供了自我监管的灵活性，同时保持了质量标准。
⁸QbD在药物开发中的应用目的是创建一个详细的机械和科学的过程变异性理解，并提供有针对性的优质产品的能力。⁹药物开发中QbT和QbD之间的基本差异如表1所示。
仿制药的QbD始于设定所需产品的目标并确定目标产品质量概况（QTPP）。RLD的标签，包装说明书，专利，文献和临床研究信息有助于制定QTTP战略。考虑到药品的安全性和有效性，理想的是必须实现这些特性以确保目标质量。对预制剂研究和药物产品和赋形剂的机械性质的透彻理解可以极大地促进药物产品的设计，开发和加工。²˙³
包含在配方设计中的原料的物理化学和生物学性质决定了最终产品的质量，并被称为CQAs。4ICH Q8（R1）将CQA定义为物理化学，生物学或微生物学特性或特征。应在限定或分配范围内，以确保所需的产品质量。10CQA决定了产品的性能。³一旦确定了QTPP，就可以设计初步的配方和制造过程，对制剂和过程中涉及的组分有广泛的科学了解，以了解CMA和CPPs。
配方设计和工艺开发不能分开，因为配方不能成为没有确定工艺的产品。生产所需质量产品所需的制造过程通常涉及多个单元操作和操作条件。²概要必须包括设计过程需要考虑的所有因素。如果变化导致直接影响药品质量的过程参数被认为是CPP。应始终监控和控制对材料临界质量有影响的工艺参数可变性，以确保达到目标质量的过程。²˙⁴
通过工艺设计确保产品质量的一种方法是通过识别CPP。这些可能会影响产品的质量，并设置范围以始终如一地再现相同质量的产品。该过程是将配方转化为产品的过程。有效的工艺设计，对工艺开发和所涉及的参数（包括设备和设施）有足够的了解，可以帮助生产出高质量的产品。²
通过QbD方法的理解涉及详细的实验，以识别CQA和CMA，以减轻与不同等级材料相关的故障。传统的工艺理解包括展览批量生产，然后是完整的生产批量大小，没有在生产过程中识别CPP的途径。然而，QbD范例包括实验设计（DoE），过程分析技术（PAT）和风险评估，通过它们可以识别CPP。
这提供了一个关于设计空间的想法，其具有适当的操作空间，用于将过程从中试规模批量扩展到商业批量大小。
表 1药品开发中质量源于检验和质量源于设计的比较
04 质量源于设计的工具
4.1、实验设计DOE
DoE是一种结构化和有组织的方法，用于确定影响流程的因素与流程输出之间的关系。一些例子是Plackett-Burman设计，阶乘设计和中心复合设计。由于每个单元操作都有多个输入和输出变量，包括过程参数，因此几乎不可能调查每个参数。
科学家可能必须使用他们的先前知识和风险管理来确定关键输入和输出变量以及进行DoE时的过程参数。DoE的结果有助于确定与CQA相关的关键因素。还可以研究诸如因素之间存在相互作用和协同作用的细节。根据CQA的允许限制，可以识别CPP的设计空间。²˙⁴
4.2、风险管理
根据ICHQ9质量风险管理，将损害发生概率和危害严重程度的组合定义为风险评估。
一些潜在的风险管理工具是：
基本风险管理促进方法（例如：流程图、检查表）
故障模式影响分析
故障模式影响和关键性分析
故障树分析
风险排名和过滤
支持统计工具
石川图
以及“假设”分析⁶˙¹¹
ICHQ9质量风险管理表明，药品的制造和使用必然会带来一定程度的风险。必须评估质量比的风险，并最终将其与患者的治疗效益联系起来。
在开发药物之前进行风险评估可以帮助制造商决定需要进行哪些研究。风险评估通常由知识差距或不确定性驱动。
研究结果确定了关键和非关键变量，这些变量有助于建立过程中，原材料和最终测试的控制策略。¹²
4.3、设计空间
当前ICHQ8对设计空间的定义是输入变量和过程参数的多维组合和相互作用，已经证明可以保证质量。设计空间提供了规范的灵活性，可以用于单个单元，多单元或整个过程。
在设计空间内进行操作不被视为一种变化，它会明确一个清晰的过程理解。然而，设计空间的限制是时间和金钱的成本。此外，如果在构造设计空间时遗漏任何关键参数，则可能产生不利影响。
FDA批准的设计空间内的制造变更不被视为变更，但移出空间被视为变更。此类变更需要监管机构批准变更流程。设计空间因申请人的配方设计和用于开发药品的设备而异。
4.4、响应面设计
由筛选设计识别的过程变量最终经历响应面优化。响应面设计，如Box-Behnken、中心复合材料和三级因子设计，可以确定最佳的加工条件。
中心复合材料设计是优选的，因为它们对于缺失数据是稳健的，并且可以从先前进行的因子实验中包括角点和中心点试验。另一方面，由于每个因素的三个水平，Box-Behnken设计用于简化实验的执行。这种设计的局限性在于，为了获得统一的精度，需要更多的中心点，并且缺少单个基准点将导致不确定的结果。¹³˙¹⁴
强大的操作空间是可以在设计空间内连续再现所需质量产品的范围。如果它落在设计空间内，则偏离通常的过程是可以接受的。
只有在生产规模进行QbD实验时，它才能在监管部门批准中具有灵活性。在实验室规模水平的发育阶段期间发生的可变性在设计空间探索中提供有价值的信息，用于放大和商业批量大小。
比较实验室规模设备与商业规模设备的偏差评估缩小了处理的可变性。³˙¹⁵通过从配方中确定的CMA和来自工艺设计的CPP，可以确定配方制造过程的设计空间。
对输出变量进行表征，并与目标产品概率进行比较。如果输出符合目标，则为整个过程创建控制策略。这包括产品以及工艺理解，然后是持续监控以提高产品质量。
应重新确定QTPP，并重新设计配方和制造过程，如果达到目标，则应加强产品和工艺理解。
4.5、过程分析技术（PAT）
PAT是一种用于连续内联或在线过程监控变量处理参数的工具，以确保过程在操作空间内。
这是检测加工过程中故障的有效工具，以及可以控制或调整以确保产品质量的操作参数。³˙¹¹这是一个通过及时测量来设计，分析和控制制造的系统，目的是确保产品的最终质量。
PAT提供了更高的灵活性，并且由于其直接和持续的评估，它证实了该方法的稳健性。理想的在线过程监控是在制造过程中应检测到任何失控情况的过程。PAT可以识别，模拟和控制制造过程。
目前，对改进和广泛理解的持续监控基本上是PAT的应用。²⁻⁴图1给出了药物产品开发的一般QbD方法的概念。
05 局部皮肤科给药
皮肤是人体中最大的器官，由三个易于区分的层组成：角质层、活的表皮和真皮。
角质层或速率控制膜是分子在皮肤上扩散的主要屏障。角质层是公认的异质双室系统，由嵌入中性脂质和神经酰胺的多层脂质基质中的角质化细胞组成。角质细胞，即角蛋白沉积的死细胞，完全被结晶的层状脂质区域包围。
大多数药物通过皮肤的细胞内和跨细胞途径传递，而皮肤附属物（汗腺和毛囊）的作用较小。¹⁵真皮层中的药物积累是关键的，并且药物转运是局部药物递送的潜在方法。
通过皮肤施用的大多数局部皮肤外用制剂旨在具有局部活性，但是一些制剂也具有全身作用，并且被称为透皮药物递送系统。
局部作用制剂在皮肤表面上或表面上发挥作用并改变表皮和/或真皮的功能。药物分子主要通过曲折和连续的细胞间通路渗透皮肤。
06 用于开发局部皮肤外用仿制药的QbD方法
通常，在产品批准之前，用于局部皮肤外用制剂的简明新药申请（ANDA）必须经过FDA的多个审查周期，并且申请人必须等待很长时间才能做出决定。尽管ICH共同技术文件Q8描述了产品开发报告的生成，但大多数ANDA申请人对其应用仍然不清楚。克服这一挑战的一种方法是根据QbD工作制定产品开发报告，其中包含经过验证和合理的规范。这可以帮助仿制药办公室了解开发的仿制药。¹⁶˙¹⁷
图1 用于开发药品的质量源于设计的一般方法
开发类似于RLD的局部皮肤外用仿制药是一个麻烦的过程。这些产品引起与药物和治疗等效性相关的复杂问题。在设计局部皮肤外用制剂时，必须考虑各种标准，并且表2中给出了一些一般关键标准。
在开发TDDF仿制药时，必须根据其物理化学性质批判性地评估RLD，而不是仅仅依赖于剂型的标记。逆向工程结果不仅提供有关RLD组件数量和水平的信息，还突出显示有关杂质的信息，这在研究产品稳定性时很有价值。此外，必须认真考虑来自包装说明书，专利和出版文献的信息。⁶
表 2开发局部皮肤外用制剂的关键标准
缩写：TDDF：局部皮肤外用制剂
Q3：相同浓度的相同组分，排列相同
开发局部皮肤外用仿制药的最重要标准是能够确保与RLD的药物和治疗等效性。
治疗等效性具有与RLD标签中给出的相同的临床效果和安全性，而药物等效物含有相同量的相同活性成分，对应于相同剂型的相同给药途径，具有相似的释放机制和RLD的吸收率和吸收程度相似。
目前获得ANDA申请批准的范例是测试和证明与RLD的治疗等效性。但是，拟议的QbD方法要求发起人在确定的设计目标的基础上达到等效性。¹⁸
皮肤外用仿制药的等效设计包括符合Q1和Q2的标准。根据剂型，除了Q1和Q2之外，还必须满足Q3标准。局部制剂是Q3要求的一个例子。
如果RLD受到专利和其他机制的极大保护，仿制药制造商可能会寻找替代的辅料或溶剂，而不是活性成分。然而，仿制药制造商应该证明所用赋形剂的功能和数量是合理的。¹⁷
强烈建议在开发TDDF时实施QbD方法。定义QTPP和识别CQA是设计基于质量的TDDF仿制药的关键步骤。³˙¹⁷TDDF的一般QTPP元素在表3中给出。¹⁹有意义的药品规格可通过QTPP，CQA和临床表现数据获得。在开发TDDF仿制药时，可以应用此信息以确保与RLD具有同等的安全性和效力。
07 结论
近年来，QbD受到了很多关注，并且在药品制造商中比以往任何时候都更加受到重视。但是，对其概念和术语的理解仍然含糊不清，这可能导致对将其原则应用于产品开发缺乏兴趣。³一方面了解QbT的缺点，另一方面对QbD有详细的了解，可能会促使药品制造商在实践中应用QbD的原则。
TDDF仿制药的稳健制造及其多种复杂配方组分以及与商业RLD严格相似的需求，需要彻底了解CMA和CPP。
随着时间的推移，在实验室规模上开发的局部皮肤外用制剂所获得的信息可作为中试或关键规模开发的基础。QbD不仅有助于识别和理解药物开发中的CMA和CPPs，还有助于了解这些在实现目标质量产品中的作用和相互作用。⁵˙⁸
因此，强烈建议在开发TDDF时实施QbD方法。从商业角度来看，应用QbD可降低开发各阶段的成本，并加速产品商业化的过程。
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