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10月5日/医麦客 eMedClub/--T细胞是免疫系统的重要组成部分，在抗病毒感染和癌症治疗中发挥着核心作用。常规T细胞疗法通常出现副作用的困扰，比如细胞因子风暴，而病毒特异性T细胞（VST）疗法是一种新的能够有效避免疫疗法副作用的T细胞疗法，VST可以特异性识别肿瘤细胞表面的病毒抗原并与之结合，进而发挥诱导肿瘤细胞死亡的毒性作用。
VST
VST是一种特异性产生于病毒感染的T细胞，具有识别和杀死受感染细胞的能力，并且能同时激活身体其他部分的免疫系统。VST可以识别位于肿瘤表面的病毒抗原，输注VST后其迁移到肿瘤部位并结合病毒抗原，进而释放破坏癌细胞的细胞毒性颗粒。
与普通CAR-T相比， VST疗法对实体肿瘤有显著的治疗效果，能发挥更长期的保护作用。基因标记试验显示，VST在体内潜伏存活期可长达之久。当再次遇到病毒时，VST会激活快速免疫反应并持续存在于体内，最重要的是，现有VST临床试验中未出现3~4级以上严重不良反应。相关VST的临床试验证明了其持久、有效的抗肿瘤活性，并且不会引起细胞毒性严重副作用问题。
此外，VST也可以和其他治疗技术结合，例如，VST加CAR之后可以用于治疗非病毒感染因素相关的肿瘤。
其特性具体概括有以下几种：
精准性：可以精准识别肿瘤，避免误伤正常细胞进而减少相关副作用，且VST细胞培养可产生多克隆性VST，因而可针对多种不同抗原的广谱特异性；
强效性：可全力强效激活清除癌细胞的肿瘤免疫反应；
持久性：可长期潜伏存活，持久维持预防癌症复发的长期免疫；
▲图片来源：Tessa官网
此外，T细胞的病毒特异性通常具有低的移植物抗宿主病（GvHD）风险，基于VST的这些独特特性，VST成为同种异体治疗的理想候选者。
VST疗法在癌症治疗中的应用
基于VST的抗癌潜力，目前已开发出特异性针对病毒相关癌症的T细胞疗法，除了作为单一疗法外，其还可与CAR靶向技术以及溶瘤病毒的细胞裂解能力结合，发挥其更大的抗癌效力。
病毒特异性TCR-T疗法--HPV（人乳头瘤病毒）难治性/复发性肿瘤
Kite公司的KITE-439能特异性的靶向HPV-16病毒表面的E7蛋白，HPV阳性实体瘤的I期临床试验的结果表明：该疗法能够使部分HPV-16阳性癌症患者获得部分缓解。
在该试验的早期阶段，8位接受了KITE-439治疗转移性HPV-16阳性肿瘤患者中，6位患者回输的T细胞中90-99%的细胞表面表达E7 TCR，在患者接受6周后治疗，仍然可以在外周血液中检测到这种T细胞。值得注意的是，这些患者在接受TCR-T治疗之前已经接受过3到7次其他治疗方案。
此外，7名可评估的患者中，3名患者获得部分缓解(PR)，其中2名患者曾接受过PD-1抗体的治疗，处于疾病稳定状态。截止到数据发布，患者持续缓解最长达到了9个月。在该试验中并没有观察到剂量限制毒性。该公司计划在年底之前递交KITE-439治疗HPV-16 E7实体瘤的IND。
8月15日，希望之城开展KITE-439治疗HPV相关难治性/复发性癌症的I期临床试验。
MAGE A3/A6病毒特异性的T细胞疗法
KITE-718特异性靶向MAGE A3/A6，这种抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌以及卵巢癌等多种癌症中普遍存在。
在KITE-718的I期临床中，17名转移性实体瘤患者在化疗后，接受了靶向MAGE A3/A6的TCR-T细胞治疗，结果显示：4名患者出现了不同程度的缓解，其中1名转移性宫颈癌患者获得了完全缓解，且持续29个月。另外观察3名患者肿瘤缩小，其体内的TCR-T细胞水平在治疗一个月后也有显著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治疗后的第19个月，仍处于部分缓解中。且该临床中未出现明显的脱靶毒性和治疗相关的死亡事件。
特异性TCR-T疗法---HBV（乙型肝炎病毒）肝癌
杜克-新加坡联合医院的研究人员研发出针对HBV的VST疗法，用于乙肝型肝细胞癌的治疗，其成功对两名肝移植患者进行20多次T细胞的回输，这两名肝移植患者因乙肝病毒感染而诱发的肝癌，经肝移植后病情复发，经病毒特异性T细胞治疗后，针对肝炎特异性肝癌细胞进行杀伤，而对其他健康细胞没有影响。尚无患者出现与治疗相关的不良反应，观察到其中一例患者的肝癌远处转移肿瘤的病灶也大大减少。
此外，Lion TCR公司在研的LioCyx（HBV特异性TCR-T疗法）用于晚期肝细胞癌的初步临床试验已经产生了令人鼓舞的治疗效果和较好的安全性。LioCyx由Lion TCR的科学创始人Antonio Bertoletti教授开发。他曾启动世界首例TCR-T细胞治疗病毒相关癌症的的临床试验，用于肝癌治疗，在这一领域的研究处于世界领先地位。该公司正在利用其平台开发针对EBV相关的淋巴瘤的VST疗法。
鼻咽癌VST疗法
Tessa公司开发出鼻咽癌的VST疗法，其II期临床试验结果表明，在针对晚期鼻咽癌患者的一线治疗中显示出迄今为止最高的存活率，两年和三年整体生存率分别为62.9%和37.1%，并且在治疗期间没有观察到严重的（3级或以上）不良反应。
目前已进行的鼻咽癌VST疗法的III期试验，招募了5个国家的330名患者。II期和III期鼻咽癌临床试验的治疗方案包括4个周期的吉西他滨和卡波铂，以及最多6次的 EB 病毒特异性T细胞输注。
多CARVST疗法--侵袭性脑肿瘤
Tessa公司与美国圣犹达儿童医院达成合作，开发针对儿童胶质瘤的多CAR VST疗法，该疗法旨在靶向儿童胶质瘤中表达的多种抗原，肿瘤可以通过抗原丢失免疫逃避免疫反应，该疗法有助于解决肿瘤耐药的问题。该疗法目前正处于临床前开发阶段，如果成功，可以应用于其他传统疗法无法治愈的儿童胶质瘤。
HPVST与K药联用
4月15日，Tessa与默沙东公司达成协议，双方将评估Tessa的TT12（人类乳头瘤病毒特异性T细胞疗法--HPVST）联合Keytruda治疗复发或转移的HPV 16/18阳性宫颈癌的安全性和有效性。
HPVST是通过收集病人的血液和选择性地扩增可识别HPV 16/18抗原的T细胞而产生的。为了提高肿瘤微环境中的耐受性，通过修饰细胞来表达诱饵型TGF-β受体可以增强T细胞的耐受性。经改造的HPVST在接受严格的质量控制、扩增后，会被注射入患者体内从而实现治疗。
目前，美国正在开展该疗法临床I期试验，在复发的HPV相关癌症患者中对经改造的HPVST与另一种抗PD-1抗体联合使用的安全性和最佳剂量进行评估。初步结果表明，改造后HPVST及其与抗PD-1联合使用具有良好的耐受性，毒性很小，且表现出早期疗效迹象。
在临床前，该公司还首次开发了将细胞疗法、溶瘤病毒和检查点抑制剂整合为一种疗法，即HER2-CAR VST +溶瘤病毒和helper依赖的腺病毒(以HER2阳性实体肿瘤为靶点)。该公司目前正与贝勒医学院合作开展该组合疗法的I期临床试验。
结语
VST疗法在癌症治疗方面显示出令人瞩目的结果和出色的安全性。作为下一代免疫疗法，其在改善肿瘤预后上发挥重要作用。通过进一步的研究将逐步完善该疗法的治疗策略，从而为癌症患者带来更好的治疗方案。
