二甲双胍原本是用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物,但近年来它在降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老,甚至是抗雾霾中展现出的助益作用,让它也收获了新时代神药的美誉。
尤其是其抗衰老的作用,是最受瞩目的方向之一。
8月末,国际顶尖学期刊《Cell》上一项最新研究揭示了二甲双胍抗衰老的全新机制——细菌信号通路直接介导了二甲双胍的代谢,进而影响了宿主的代谢和寿命,且这一作用与二甲双胍引起的营养变化无关。
这项研究的结果可能有助于指导膳食指南或开发基因工程菌,用以增强二甲双胍的有益作用。此外,它也提供了一个有价值的见解,证明二甲双胍治疗后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、寿命更长。
研究名称:Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy
期刊:Cell
发表时间:8月29日
IF:36.216
DOI:10.1016/j.cell..08.003
二甲双胍(Metformin)在临床中的使用已经超过80年,但它真正成为药界网红、跃上神坛却是近三年的事儿——原本用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物,突然又有了降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老,甚至是抗雾霾等多种神奇作用。
其中,抗衰老也是最受瞩目的方向之一。早期多项试验已经表明,补充特定剂量的二甲双胍,在线虫、小鼠等模型中成功减缓了衰老,延长了寿命。
为什么一个原本普通的糖尿病药物摇身一变,就成了“长寿仙丹”呢?
8月末,国际顶尖学期刊《Cell》上一项最新研究给了我们答案:二甲双胍之所以能够调节生物体寿命,其核心可能在于它与细菌代谢物胍丁胺(Agmatine)增加有关,从而改变了宿主的代谢和寿命。
这一结论源自于一种高通量“宿主-微生物-药物-营养”四向筛选模型——为了理清饮食、药物和肠道微生物群背后复杂的相互作用,该研究团队此次特别开发了这种全新的筛选技术。
具体来说,该研究的成果包括以下几个方面:
1)二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响,受细菌信号通路调控,但糖类可以抵消这种影响
在对接受和不接受二甲双胍治疗的大肠杆菌进行蛋白质组学分析后,研究人员发现二甲双胍治疗明显与特定KEGG通路有关;其中,关键转录因子有4种,分别为Crp 、Cra、ArgR和NtrC。但只有细菌Crp和ArgR的缺失会显著降低蠕虫Pacs-2::GFP的上调。
这些证据,表明了二甲双胍对宿主新陈代谢和寿命的影响受细菌信号通路调控。
二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响受细菌的PTS-Crp信号通路调节。A图为大肠杆菌中PTS-Crp信号通路示意图;F图为Crp在大肠杆菌OP50中呈剂量依赖性上调,可延长蠕虫的寿命;I图为二甲双胍可延长在含有大肠杆菌OP50的培养基上生长的果蝇的寿命,但不包括OP50 的∆crp突变体(图J)
值得大家注意的是,补充葡萄糖——一种已知的细菌cAMP-CRP信号抑制剂,则会抵消二甲双胍对宿主中Pacs-2::GFP激活和延长寿命的效果。同样,使用具有多个(∆ptsH∆ptsI∆crr)或单个(∆crr)PTS蛋白或腺苷酸环化酶(∆cyaA)也能消除二甲双胍对寿命的影响。
这或许就能解释,为什么在过去多项研究中,尽管二甲双胍在延长多种生物的寿命中都展现了惊人的能力,却独不能延长果蝇的寿命。
“事实证明,果蝇的典型实验食物富含糖分。除去糖分后,我们发现二甲双胍对大肠杆菌感染的果蝇其实也有积极作用”,本文的作者Helena Cochemé博士提到。
(这一发现也恰好说明抗糖化来抗衰老是有道理的,所以真的要少吃碳水少吃糖
2)细菌来源的Agmatine,是二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础,与营养变化无关
除了糖能阻断,这条细菌调控通路还有什么特别的地方呢?
简单来说,就是积累了大量的细菌代谢物胍丁胺(Agmatine)——它与宿主的代谢和寿命直接相关。
充足的Agmatine能够延迟蠕虫的发育和繁殖能力,上调了Pacs-2::GFP的表达,延长寿命;而缺乏Agmatine时(如细菌的某些突变型∆speB、∆adiA∆astA∆speA∆speB等,天然的就不能产生Agmatine),即使补充二甲双胍,也不能延长寿命,其大分子营养成分也没有区别。
换句话说,二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础在于Agmatine,而不是由二甲双胍引起的营养变化导致的。
3)四类细菌与Agmatine大量生产直接相关
在弄清了Agmatine的这一关键成分之后,将线虫身上的这一发现推及到人类模型中,还有几处关键。
首先,研究人员在1258名受试者中,探索了二甲双胍治疗是否能提高Ⅱ型糖尿病患者体内的Agmatine产量。结果显示,经过二甲双胍治疗后的Ⅱ型糖尿病患者体内的Agmatine产量要远多于未经治疗的Ⅱ型糖尿病患者,甚至多于健康的肥胖和瘦人。
即使在考虑了体重指数和年龄的情况下,Agmatine的产生仍然与二甲双胍治疗密切相关。
建模显示,这些Agmatine主要由埃希氏菌属(Escherichia)、拟杆菌属(Bacteroides)、肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)产生——它们也是在二甲双胍治疗后患者体内丰度更高的菌种。
此外,值得注意的是,在Agmatine的合成中,还产生了大量的副产物,其中还包括我们熟悉的短链脂肪酸乙酸和丙酸。
二甲双胍通过促进脂肪酸氧化调节宿主代谢和寿命
这一研究表明,Agmatine在调节二甲双胍的作用中起着关键作用。它可以选择性的改变人类肠道微生物结构来改善与Ⅱ型糖尿病相关的微生态失调。
“我们的研究结果阐明了饮食、微生物群和宿主之间复杂的相互作用,以及它是如何响药物疗效的。这项研究的结果可能有助于指导膳食指南或开发基因工程菌,用以增强二甲双胍的有益作用。此外,它也提供了一个有价值的见解,证明二甲双胍治疗后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、寿命更长。”
另一方面,由于目前无法通过模型生物或人类体内的微生物来测量Agmatine的产量,未来可能还需要在Agmatine与二甲双胍治疗对Ⅱ型糖尿病患者寿命的影响中开展更大规模的试验。