曾宇教授
编者按
当地时间9月30日，在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，来自美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的Maha Hussain教授报告的Ⅲ期临床试验PROfound研究结果，引起与会专家的热烈讨论。PARP抑制剂奥拉帕利在新型内分泌治疗后进展的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示了良好的疗效和安全性，为同源重组修复（HRR）突变前列腺癌开启了精准治疗之门。《肿瘤瞭望》邀请辽宁省肿瘤医院曾宇教授，为我们现场解读PROfound研究。
《肿瘤瞭望》：今年ESMO大会上，报道了PARP抑制剂奥拉帕利治疗前列腺癌的Ⅲ期临床研究PROfound研究结果，请您介绍一下这项研究的主要数据结果。
曾宇教授：PROfound研究是一项前瞻性、国际多中心、随机、开放标签的3 期试验，入组患者为肿瘤组织检测证实携带同源重组修复基因突变（HRRm）且经新型内分泌治疗发生进展的mCRPC患者。该研究共有两个队列，分别是携带BRCA1/2、ATM突变的队列A和携带其他12个HRR相关基因突变的队列B。两个队列均按2:1随机分配至奥拉帕利治疗组或新型内分泌治疗组（恩杂鲁胺或阿比特龙）。分层因素包括既往是否接受过紫杉烷类化疗、基线是否存在可衡量病灶。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态，同时获得患者血液标本，进行胚系突变检测和ctDNA检测，以进行回顾性分析。主要终点为BICR评估的rPFS（队列A），次要终点包括：BICR评估的ORR（队列A）、BICR评估的rPFS（队列A+B）、至疼痛进展时间（队列A）以及总生存（队列A）。
研究供筛选4047例患者进行组织检测，其中2792获得有效检测报告，778例患者检出HRR突变，最后387例加入随机，其中队列A 245例，队列B 142例，筛选人群中HRR肿瘤突变发生率27.9%，BRCA1/2+ATM 发生率17.2%。
1. 患者基线情况，65.6%既往经过≥1线的紫杉醇类化疗，39.8%既往使用过阿比特龙，41.1%既往使用过恩杂鲁胺，19.1%既往同时使用过阿比特龙和恩杂鲁胺。
2. 主要终点：队列A中BICR评估的rPFS为7.39个月对比3.55个月（HR0.34; 95% CI, 0.25-0.47; p<0.0001），奥拉帕利显著降低患者66%的疾病进展或死亡风险。
3. 次要终点：队列A中两组ORR为 33.3%对比2.3%, OR=20.86（95% CI 4.18-379.18；,P＜0.0001；BICR评估的队列（A+B）的 rPFS为5.82个月对比3.52个月（HR=0.49，95% CI：0.38-0.63；P＜0.0001）；队列A至疼痛进展时间 NR对比9.98个月（HR=0.44，95% CI 0.22-0.91,P=0.0192）。
OS数据尚未成熟，在crossover 比例超过80%的前提下，也已经观察到了两组间KM线的分离趋势，队列A为18.50月对比15.11月（HR=0.64，95% CI 0.43-0.97,P=0.0173）；队列A+B为17.51月对比14.26月（HR=0.67，95% CI 0.49-0.93,P=0.0063）
《肿瘤瞭望》：PROfound研究让我们看到PARP抑制剂奥拉帕利突破了mCRPC治疗现状的天花板，您如何理解该研究阳性结果为mCRPC患者带来的临床意义？
曾宇教授：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）被认为是前列腺癌的终末期，具有较强异质性，无法治愈，未经有效治疗的患者生存率低且疾病进展迅速，而经过新型内分泌治疗后进展的患者，更是无证可循。PROfound研究证实了PARP抑制剂奥拉帕利在新型内分泌治疗进展后的mCRPC患者中具有良好的治疗效果，证实了存在HRRm的前列腺癌患者是PARP抑制剂治疗的优势获益人群，是我们真正意义上在临床触及到的前列腺癌“精准治疗”，或将改变临床实践。
《肿瘤瞭望》：PROfound研究是第一个基于分子分型指导前列腺癌靶向治疗的阳性结果的Ⅲ期临床研究。靶向治疗，诊断先行，该研究为我们提供了一个什么样的检测方案？
曾宇教授：有别于卵巢癌、乳腺癌等以胚系突变为主的瘤种，mCRPC胚系突变比例只占9%，更多患者为体细胞突变。PROfound研究以组织检测判定HRR肿瘤突变状态来入组患者， 既包括体系突变，也包括胚系突变，组织来源包括新鲜肿瘤组织或石蜡包埋组织切片。除了组织检测，研究也计划了利用ctDNA来检测肿瘤HRR突变状态，但这次并没有报道组织检测和ctDNA检测一致性的数据。
《肿瘤瞭望》：PROfound证实了奥拉帕利在HRR突变mCRPC患者中的价值，对于mCRPC患者的临床诊治路径将发生怎样的变化？
曾宇教授：首先我们应该非常肯定，PROfound是一项将会改变mCRPC治疗决策的重磅研究，奥拉帕利可以作为携带HRR突变且经新型内分泌治疗进展的mCRPC患者的治疗方案之一。再者，我们要提高前列腺癌基因检测的重要性，这主要体现在对患者预后的评估和治疗选择的指导上。我想，现在提倡HRR检测的原因已经非常充足了，下一步，我们应该在HRR的检测时机、检测人群上达成临床实践共识，以确保在正确的时候让正确的患者得到正确的治疗。
专家简介
曾宇教授
辽宁省肿瘤医院
泌尿外科二病区副主任
日本香川大学 肿瘤学博士
美国约翰霍普金斯大学 博士后 讲师
辽宁省肿瘤医院泌尿外科副主任
辽宁省高校攀登学者
中国抗癌协会青年理事
中国医师协会男科学分会委员
中国老年学会老年医学会肿瘤分会委员
辽宁省医学会泌尿分会青年委员
亚洲男科学会常务委员
美国癌学会高级会员
美国基础泌尿外科学会资深会员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
