9月20-23日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门国际会议中心隆重召开。在9月20日的结直肠癌专场上，浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授对BRAF突变晚期结直肠癌的治疗进展进行了分享。
过去几十年，肿瘤治疗领域发生了很大的变化，从相同诊断的患者人群选择相同治疗方案的同病同治，我们已经逐渐在部分肿瘤患者中选择不同治疗方案的同病异治的进步。
在结直肠癌领域，出现过RAS、BRAF、Her-2、dMMR、以及一些未知的基因突变。其中RAS突变占结直肠癌患者的40-45%，不能从抗EGFR单抗药物受益；Her-2患者的阳性比例非常小，近期发现部分晚期患者可以从抗Her-2治疗获得一定效果；dMMR患者从免疫治疗PD-1、PD-L1受益非常显著；而BRAF突变患者是临床上非常令人头痛的一类人群，主要是因为这类患者预后差、肿瘤进展非常迅速。
一、结直肠癌BRAF基因突变
BRAF是EGFR通路中重要的信号分子，BRAF突变会诱导下游基因的自激活，从而引起肿瘤细胞生长，增殖加速。根据ASCO上一项涉及2282例患者的生存分析研究（ab.3515）显示，BRAF突变占所有CRC患者的7%，并且这类患者生存期较短（22.5个月）。
BRAF突变患者的临床病理特征为70岁以上、女性、右半、低分化黏液腺癌、常见腹膜转移，远处淋巴结转移、预后不良，生存期短。BRAF突变患者生存期短的一个原因是，患者疾病进展迅速，一线化疗进展后，较少机会能接受二线治疗。
二、BRAF突变晚期结直肠癌的治疗
1.EGFR抑制剂
Pietrantonio F等发表在Eur J Cancer的荟萃分析显示，与单纯化疗相比，化疗基础上联合EGFR抑制剂未能提高BRAF突变患者的PFS和OS。另外一篇发表Br J Cancer上的荟萃分析也得到相同的结果。所以，在CSCO指南中，对于中国患者不推荐BRAF突变患者使用EGFR抑制剂，只有RAS和BRAF均野生型的患者推荐西妥昔单抗。
2.VEGF抑制剂
TRIBE研究的一项亚组分析（Lancet Oncol.;16:1306-1315），将28例BRAF突变的mCRC患者分为FOLFOXIRI Bev（n=16）和FOLFIRI Bev（n=12）,两组的mPFS和mOS分别为7.5个月vs 5.5个月和19.0个月vs 10.7个月，从这组数据可以看出来，对于体力状态良好的患者推荐FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的治疗方案，可以使患者获得比较好的结果。
3.BRAF抑制剂
3.1 BRAF抑制剂单药治疗
BRAF抑制剂vemurafenib在转移性BRAF-突变黑色素瘤患者中效果很好，ORR高达78%，而对于转移性BRAF-突变结直肠癌患者，效果不佳ORR为5%。因此在不同瘤种中，vemurafenib的客观缓解率存在很大的差异。而另外一种口服BRAF抑制剂LGX818（Encorafenib）的结果也不理想，在I期剂量爬坡研究（NCT01436656）中，LGX818治疗不可切除进展期BRAF V600E结直肠癌患者的CR和PR数据均为0，即单药BRAF抑制剂的效果不理想。
所以，NCCN指南、ESMO指南以及CSCO结直肠癌诊疗指南对于BRAF-突变的结直肠癌患者不推荐EGFR抑制剂联合化疗以及单用BRAF抑制剂，而对于使用三药FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案的患者需要满足良好的体力状态，关注严重不良反应发生，值得注意的是，一旦患者选择FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案意味着缺乏失败后的二线治疗、大型随机临床试验等情况。
3.2 BRAF抑制剂联合方案
3.2.1 BRAF抑制剂 EGFR通路
Yang等发表在Cancer Res上关于BRAF突变移植瘤小鼠模型药敏实验显示，vemurafenib Irinotecan Cetuximab（VIC）方案具有更显著的抗肿瘤效应。
基于这项基础研究，有学者开展一项从实验到临床的3 3模式I期研究（Cancer discov ，6:1352-1365，NCT01436656），将入组患者分为维莫非尼480mg bid、720 mg bid、960mg bid 西妥昔单抗500mg/m2 D1 180mg/m2 D1以探索何种剂量的维莫非尼会产生最大疗效。结果显示每组都有PR的病人，疾病控制率为6/17（35%），中位PFS7.7个月，1例患者完全缓解。
基于上述两项研究，ASCO发表了一项II期研究（ab.3505）,入组患者为⩾1个化疗方案失败的人群，治疗分为伊立替康 西妥昔单抗或者伊立替康 西妥昔单抗 维莫非尼，主要终点是PFS，结果发现三药组的患者PFS中位数为4.3个月，两药组仅为2个月，从缓解率上可以看到三药组的患者获得了肿瘤稳定和体积缩小的结果，所有的亚组分析（之前是否使用伊立替康、肿瘤位置左/右、微卫星稳定状体、PIK3CA突变状态）均提示三药组效果更佳。由于两药组与三药组存在交叉，OS没有存在差异。
基于上述结果，第1版的NCCN指南对于BRAF V600E突变的患者在伊立替康、西妥昔单抗的基础上加上了维莫非尼的这种治疗方案，安全性可靠。ASCO上还有一项研究与上述研究思路一样（ab.3557）,将经过治疗的CRC患者给予厄洛替尼150mg qd 维莫非尼960mg BD的治疗，总共有60%的患者实现临床获益。
3.2.2 BRAF抑制剂 MAPK通路
Cancer Discov发表一项研究，将BRAF V600E突变的结直肠癌患者分为Dabrafenib panitumumab（D P，n=20）、Dabrafenib trametinib panitumumab（D T P,n=91）、Trametinib panitumumab（T P,n=31）三组，研究结果显示D T P组获得临床缓解最佳，但也仅为21%（CR PR）,总的DCR率为86%，中位PFS是4.2个月，相比其他两组，三药联合组结果最好。
发表在J Clin Oncol上的另一项研究选择的BRAF抑制剂为Encorafanib，MEK抑制剂为Binimetinib，是一项随机、开放、多中心III期临床试验，试验将BRAF-mt mCRC（既往接受1种或2种转移瘤治疗有可测量病灶、既往未接受RAF或MEK抑制剂、既往未接受EGFR抑制剂，n=615）患者按照1:1:1分为三药组（Encorafanib Cet Binimetinib）、双药组（Encorafanib Cet）、对照组（伊立替康/FOLFIRI Cet）,主要终点是OS（三药vs对照），次要终点是OS（双药vs对照）、客观缓解率、PFS。
目前报道的是29例病例的结果，30例接受三药治疗的患者，29例检测到BRAF V600E突变，临床缓解率48%，预估的PFS为8.0个月。这些患者的3/4级常见不良反应包括：疲乏、尿路感染、AST升高、磷酸肌酸激酶升高；其中，除起来患者为4级AST升高外，均为3级不良反应。
3.2.3 BRAF抑制剂 PI3K/AKT通路
Van Geel等发表在Cancer Discov上的一项Ib期剂量爬坡研究，对BRAF抑制剂Encorafanib Cet Alpelisib（PI3K抑制剂）进行了观察，在28例患者中发现了17.9%的总缓解率，和92.8%的疾病控制率。其对应的2期临床研究，入组了102例至少1种治疗失败的BRAF-mt CRC患者，按照1:1随机分为三药组（ENCO Cet ALP,n=52）和双药组（ENCO Cet,n=50），主要研究终点是PFS，次要终点为ORR、OS。初步发现三药组的mPFS为5.4个月，ORR为27%，mOS是15.2个月。
三、BRAF突变的患者是否从免疫检查点抑制剂受益？
MMR缺陷(dMMR)发生在15~20%的偶发性(非遗传性)结直肠癌和几乎所有与Lynch综合征相关的结直肠癌(占所有结直肠癌5%)中，其表型均为MSI。错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤与同类型不含这种修复缺陷的肿瘤相比较，会含有更多个突变。基于这项理论，研究者推测错配修复缺陷肿瘤会特别容易受到免疫检查点阻断。
ASCO年会上，Dung T. Le发表了一项关于错配修复缺陷肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。在结直肠癌患者中，PD-1抑制剂(pembrolizumab)治疗后，62%的dMMR肿瘤患者呈现出肿瘤缩小，而那些无dMMR的患者没有检测到响应。这项研究桥接了免疫治疗和基因组学，虽然BRAF突变相关的MSI不是由错配修复基因突变所致，但是我们似乎看到了BRAF突变人群未来进行免疫治疗的曙光。
四、小结
BRAF是EGFR通路传导上的关键因子，在RAS基因的下游，在CRC的发生率为6-8%，预后差，治疗难。目前不推荐EGFR抑制剂 化疗的两药联合以及BRAF抑制剂单药治疗。FOLFOXIRI 贝伐珠单抗的联合方案由于具有一定的毒性，需要选择体力状态良好的患者。
现在一些研究数据显示，vemurafenib Irinotecan Cetuximab方案、BRAF EGFR MEK或者PI3K抑制剂方案可使部分患者获益。对于一些BRAF突变难治疗的患者建议检测是否为MMR缺陷(dMMR)，或许给患者带来新的治疗思路。
