引子
号外号外，每周三的清晨，我们将推出全新的栏目，医海蠡测。如果我们把breast cancer 作为关键词，在pubmed上搜索近5年的文献，结果是353897篇，就有21231篇，面对海量的文献，通读已不可能。在浩如烟海的文献中，通过兴趣，通过研究方向，通过刊物的影响力，我们摘取一二，恰如以管窥天，以蠡测海，虽不能通其条贯，然医海拾贝，点滴择取，终将聚沙成塔。此为记！
上周和我们分享文献的是王秦川博士，题目为: The immune landscape of Cancer免疫治疗时代：恶性肿瘤的免疫学分型，发表于4月CELL杂志，第一次系统的对肿瘤根据其免疫特征进行了分类，而非其具体的位置，并对各个癌种免疫特征进行了详细的阐述，非常的精彩。
如果大家有兴趣，欢迎参加讨论，在评论区留言，点击原文链接即可阅览，提取码zcye
研究简介
该研究系统的研究了TCGA数据库33种恶性肿瘤超过10000例样本的各种组学数据，将这些患者根据免疫基因组学分类为6个亚类，包括wound healing, IFN-g dominant,inflammatory, lymphocyte depleted, immunologically quiet, and TGF-b dominant。主要的分类依据为巨噬细胞/淋巴细胞标记，Th1/Th2细胞比例，肿瘤内异质性，异倍体，新抗原负荷，细胞增殖指数，免疫调节基因表达和预后。特定关键基因的点突变(CTNNB1, NRAS,
or IDH1 -低淋巴细胞)或(BRAF, TP53, or CASP8-高淋巴细胞)与淋巴细胞数量的高低。胞内及胞外的多个组学数据为不同亚型肿瘤-免疫细胞相互作用提供了依据，为未来免疫靶向治疗提供了线索。
研究内容与主要结果
1. 研究思路（Pipeline）
研究者先根据mRNA, miRNA， exosome seq, DNA甲基化，CNV和RPPA6个数据平台的组学数据对肿瘤进行了亚型分类。然后肿瘤浸润白细胞比例和细胞种类由DNA甲基化，mRNA seq 和图像分析来获得，之后根据生存数据进行KM分析，新抗原预测，病毒RNA，TCR和BCR repertoire则用于明确免疫学分型的免疫基因学及免疫浸润的特征。
2.免疫亚型分析
从已有的文献中挑选160个免疫表达标签中的5个： 1)macrophages/monocytes 2)overall lymphocyte infiltration 3)TGF-β response 4)IFN-γ response 5)wound healing ·将全部30个癌肿（去掉血液类型肿瘤）进行分型。得到六个亚型：
C1：血管生成基因表达显著调高，th2细胞浸润为主，COAD,READ, LUSC, 乳腺癌luminal A型，HNSC；
C2：M1/M2巨噬细胞比例最高，高CD8浸润，但肿瘤生长速率高，包括高突变的BRCA，胃癌，卵巢癌，HNSC，宫颈癌；
C3：炎症型，Th17Th1升高明显，肿瘤生长速率低-中等，包括大部分肾癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺乳头状癌；
C4: 高M2比例，Th1淋巴细胞抑制，主要集中在肾上腺癌，肝细胞癌，胶质瘤；
C5：M2型巨噬细胞为主，淋巴细胞浸润最低，低级别脑胶质瘤；
C6 高TGF-B，患者数量少，多种癌种，淋巴细胞浸润率高。
3.乳腺癌（BRCA）分子分型(PAM50)的对应免疫分型
特别的，乳腺癌的免疫分型小编进行了特别关注，以C1,C2型为主。
4.肿瘤免疫浸润的组成分析
研究者进一步通过对肿瘤免疫浸润的细胞组成进行了分析，发现LF在不同癌种和免疫亚型上分布不同，LF最高的top3癌种包括对ICHs响应最好的LUAD、DSKCM和HNSC等。
5.免疫亚型与预后分析
六种免疫亚型预后最好的为C3型（炎症型），最差的为C5（淋巴细胞缺乏型），C5类的肿瘤往往对免疫治疗反应较差。生存曲线为根据免疫特征构建的风险模型，低风险者生存显著优于高风险者。E为根据免疫分型对预后进行预测与实际患者生存之间的比较（10000多例患者被分为了发现组和验证组，发现组建模，验证组验证），
6.免疫响应与体细胞变异关系
那么机体的免疫反应与肿瘤的体细胞变异有何关系？作者进一步将驱动基因的突变与免疫分型进行了关联分析，最强的关联在IDH1，ATRX和CIC基因与C5亚型的相关性，提示可能与肿瘤免疫逃逸相关。火山图进一步验证了该结果。性别和种群的八种免疫特征分数在不同癌种上的情况，提示男性HNSC，KIRC患者PD-L1表达较高，而白人HNSC患者PD-L1表达较高。
7.不同亚型免疫-肿瘤相互作用
pMHC与CDR3以及CDR3a和b之间的关系与T细胞反应密切相关，配对频率越高，免疫反应越强
8. 免疫模块的调控分析
最后，研究者将免疫基因模块化，不同免疫模块的表达在不同免疫亚型中有共性，也有不同，例如配体的表达和抗原提呈通路基因的过表达，在六个亚型中都有共同变化，基因的拷贝数变化和甲基化，则有所不同。最显著的图EDNRB和CXCL10基因。
王秦川博士的点评和蠡测
总之，该研究具有划时代的意义，主要体现在：
