4月，国际顶级学刊Science发表了一项研究成果—运用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体与Gs蛋白复合物的三维布局。
结合的肽采用延伸的螺旋，其氨基末端深入插入受体跨膜结构域（TMD），导致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋并在该螺旋中间诱导尖锐的扭结以允许受体与G蛋白结合。与单个TMD结构状态相反，细胞外结构域采用多种构象。这些结果提供了对PTH结合和受体激活的结构基础和动力学的见解。揭示了其长效激活状况下的分子动力学机制，为研制医治骨质疏松症、甲状旁腺功效消退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实的基础。
此项研究成果由中科院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队的合作完成。
甲状旁腺激素受体-1（PTH1R）属于B类GPCR家族中一员，该受体在骨细胞和肾脏细胞中高度表达，在与甲状旁腺激素PTH特异性结合后激活下游信号通路，进而调节体内的钙磷代谢，因此该受体与甲状旁腺功效以及种种骨类疾病亲切相关。然而，全长PTH1R与功效性肽激素相互作用并与下游G蛋白偶联的结构基础仍旧未知，这阻碍了临床相关PTH相似物的发展和对GPCR信号传导的基本机制的理解。
图1：1型人源甲状旁腺激素受体信号转导复合物的冷冻电镜结构。
图2：1型人源甲状旁腺激素受体活化的可能模型。
中美团队亲切合作，耐劳攻关，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差和复合物形成难等技术困难，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。<该项研究展现了LA-PTH与胞外及跨膜结构域结合的细节，揭示了受体激活的分子机制及其与G蛋白三聚体相互作用的界面。这是首次报道的全长激活状态1型人源甲状旁腺激素受体之立体结构和首个处于长时激活状态下的GPCR三维结构，同时也阐明了持续激活时细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号的转导机理。由于复合物结构的高分辨率（3.0埃），相关科学家还意外发现了许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，这种现象可能具有稳定受体构象的效应。>
以往的研究推测内源性配体通过“两步模式”结合并激活B类GPCR：具有强亲和力的配体羧基端首先结合受体的胞外结构域，随后配体的氨基端插入跨膜结构域的疏水口袋。然而，人们对配体如何从受体上解离却知之甚少。甲状旁腺激素既能快速激活其受体又可迅速解离。相关科研人员借助长效激动剂延长了其在受体上的停留时间，随后通过精巧细致的三维分类技术捕捉到了配体从受体上解离的过程。构象灵活的受体胞外结构域结合配体后仍然保留了其动态的内在特性，并在不断运动中对展现螺旋结构的配体产生两种作用：
（1）靠近配体产生应力促使其解螺旋
（2）远离配体减弱其亲和力
这两种效应综合导致配体羧基端首先从受体上解离。此项研究成果增进了我们对B类GPCR分子识别机制的认识。
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