2月27日凌晨，《自然》杂志在线发表了一篇题为《两个保守的表观遗传调控因子妨碍健康衰老》的论文：研究人员通过全基因组筛选，发现了一系列潜在调控衰老过程中行为退化的基因，并鉴定出两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子，这很有可能成为抗衰老的药物靶点。
此项研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成。
衰老与生理功能随着时间的推移逐渐下降有关，并且是许多慢性疾病（例如阿尔茨海默氏病，癌症和糖尿病）的主要危险因素。在过去的几十年中，人们对长寿调节的认识有了长足的进步，从酵母到哺乳动物的许多长寿途径已被划定。
20世纪30年代末期，科学家发现限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命，这说明衰老是一个可塑的过程。随着新实验方法的出现，人们对于衰老现象从个体到细胞和分子层面都有了进一步的认识，科学家相继提出了很多理论试图解释衰老。
比如，以自由基假说、DNA损伤累积等为代表的损伤/错误累积理论，强调环境对分子或者细胞的侵蚀导致损伤的累积，进而引起衰老，“就像机器用久了会坏”是一个不可控的过程。然而，这些理论通常只能解释部分衰老现象。
20世纪90年代随着分子生物学的发展，衰老研究进入基因时代，基因和衰老现象之间建立起了因果关系。
一个里程碑式的工作是，1983年一位科学家在模式动物线虫中鉴定出第一个长寿突变体——一个叫age-1的基因突变，它将线虫寿命延长了40%-60%。这个发现令很多科学家十分震惊：单个基因的突变竟然就能改变寿命的长短。
接下来的几十年，科学家们陆续发现了上百个长寿基因，对长寿的生物学机理有了一定的认识。然而近年来的研究发现，一些长寿基因虽然能延长寿命，但并不一定能延缓动物行为功能的退化和认知功能的退化。
与人类寿命显著延长不相适应的是，伴随着年龄的增长，老年人的行动能力等不断下降，与此同时与衰老相关的退行性疾病，如阿尔兹海默病、癌症、帕金森病、糖尿病等，其发病率大大增加。而目前关于健康衰老机理的研究还很少。
也就是说：尽管预期寿命在全球范围内有所增加，但寿命的延长往往并不伴随着健康的延长。因此，如何实现健康的衰老（即延长健康期）是当今最重要和最具挑战性的健康问题之一。尽管具有极其重要的意义，但仍然需要阐明维护正常行为能力所定义的健康衰老的生物学机制。
蔡博士实验室的先前研究表明，增加神经递质可以改善老年动物的行为表现。他们还表明，神经递质水平的变化可能导致个体中与年龄相关的衰老率有所不同。
在当前的研究中，研究人员使用秀丽隐杆线虫和小鼠的动物模型以及人类数据集来识别新的抗衰老靶标，并阐明调节认知衰老的机制。
秀丽隐杆线虫是一种微小的自由生存的线虫，其长度约为1毫米。蔡时青解释称，选择秀丽隐杆线虫一是，因为线虫体型微小（身长仅1毫米），易于培养，遗传背景清楚且便于遗传操作，生命周期短（大约就是21天）；二是，线虫也是研究衰老的重要模式生物，许多重要的调控寿命的信号通路都是首先在线虫中发现的，且这些信号通路在哺乳动物中也是保守的。
以神经递质功能变化为指标，蔡时青研究组在全基因组水平上进行筛选、寻找调控衰老的基因，获得了59个候选基因。其中，有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关，而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，研究人员发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6位于该调控网络的关键节点，并且主要表达在神经系统中。
研究团队检测线虫行为发现，缺失baz-2和set-6的突变线虫，其进食等各项行为能力，随衰老退化的速度相比野生型线虫要慢得多，同时还延长了寿命。“这些结果说明这两个基因是加速衰老的，降低这两个基因的功能可以延缓衰老。”
与此同时另一个疑问浮出水面：这两个抗衰老靶标基因是怎么调节衰老的呢？
通过序列分析，蔡时青研究组发现这两个基因可能是表观遗传调控因子。所谓表观遗传调控，不同于大家熟知的遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。
时光不负情深。在中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员实验室的协助下，研究团队发现BAZ-2和SET-6可以通过调控线粒体功能改变衰老进程。
线粒体是细胞代谢的主要场所，也是细胞的能量工厂，大量研究表明衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。
“通过检测线虫的线粒体功能，我们发现敲除baz-2和set-6基因确实可以提高线粒体功能，而且敲除这两个基因延缓行为退化是通过提高线粒体功能而实现的。这些结果表明要实现老年个体行为功能的改善，需要激活线粒体的活力。”蔡时青说。
在对小鼠进一步试验研究中，研究团队发现，两个抗衰老靶基因在哺乳动物中也具有相同的作用。
与BAZ-2和SET-6的人类同源基因分别为BAZ2B和EHMT1，在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加。
为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人员构建了Baz2b基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期长，而且小鼠的生命周期长达三年，从开始构建基因敲除小鼠，到去除背景突变，最后把小鼠培养到年老，三年的时间过去了。
研究人员惊喜地发现：降低小鼠Baz2b功能可以减缓小鼠随年龄体重增加的现象。“野生小鼠都会出现‘中年发福’的现象，而Baz2b敲除的小鼠则能够在衰老过程中保持更加‘苗条’的身材。”让蔡时青更加兴奋的是，行为检测的结果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。
“这意味着BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程的因子，是新的抗衰老的靶标基因。”蔡时青解释。
研究团队还进一步探索了两个抗衰老靶基因在阿尔兹海默病中的变化。结果发现在阿尔兹海默病人的大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量与疾病进程呈正相关，和关键线粒体蛋白的表达量则呈负相关。
“这些结果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中表达增加可能是导致阿尔兹海默病线粒体功能缺陷的重要原因，并在阿尔兹海默病的发生和发展中发挥重要作用。”
在蔡时青团队的此项研究结合多种模式动物，使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络；阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标。
不过，蔡时青同时强调，此项研究还有一定的局限性。比如，没有在人体上进行验证，考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些研究能否在人体上应用还存在很大的不确定性。
