Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms
Edgar A Samaniego, Emilee Gibson, Daichi Nakagawa, Santiago Ortega-Gutierrez, Mario Zanaty, Jorge A Roa, Pascal Jabbour, David M Hasan
doi: 10.1136/svn--000192
解读专家
蔡增林，主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士，南京医科大学博士后，苏州科技城医院神经内科主任，中国卒中学会青年理事，国家卫计委脑卒中防治专家委员会认知障碍委员会委员，江苏省卒中学会常务理事，江苏省医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍病学组委员，国际帕金森和运动障碍疾病学会（MDS）会员，江苏省医学会神经病学分会青年委员，江苏省333高层次人才，江苏省卫计委卫生拔尖人才，江苏省六大人才高峰。Neurological Research、《中华神经科杂志》、《实用医学杂志》、《国际病理科学与临床杂志》等审稿专家。目前主要从事脑血管病及神经变性疾病的临床和基础研究工作，主研国家及省市级课题多项，主持江苏省自然基金、省卫生厅、国家博士后基金、省博士后基金、省六大高峰人才科研项目各一项，第一或通讯作者共发表SCI论文10余篇，核心期刊和统计源期刊论文20余篇，同时参与多部临床专著的编写及翻译工作。
ORCID ID:/0000-0003-2884-1429
一、文章梗概
Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms”[1]，由美国爱荷华大学医院和诊所神经内科、神经外科与放射科Edgar A Samaniego执笔，联合美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学神经外科学系等共同参与完成。
研究共入组141例患者，共计148个动脉瘤，其中，110个破裂动脉瘤行急性期治疗，38个未破裂动脉瘤选择性治疗。20%（30/148）的动脉瘤出现小出血和大出血事件。仅3.4%（5/148）的动脉瘤出现症状性脑出血：3个为皮质/SAH、2个与脑室外引流装置（external ventricular devices, EVDs）放置情况相关。症状性出血的平均血容量为24.8 cc，无症状性出血的平均血容量为5.42 cc（p=0.002）。EVD相关性出血的发生率为15.7%（19/121）且仅1.7%（2/121）为症状性。出血事件多发生于破裂动脉瘤（90.1%, p=0.01）。在使用替罗非班和双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）前与24小时后血小板计数或血红蛋白水平均无明显变化。同时使用肝素不会增加出血事件。作者得出结论：本研究中应用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂联合双联抗血小板治疗是安全的。替罗非班与DAPT不影响血小板计数或血红蛋白水平，且不增加症状性出血或血栓栓塞并发症的发生率。
二、替罗非班在预防血栓栓塞并发症中的作用
由于各种原因，血栓栓塞并发症是血管内治疗破裂动脉瘤手术期间和术后的主要问题。在一项研究中，尽管在手术前7天服用抗血小板药物结合术中抗凝治疗，但在高度敏感的影像学研究（如磁共振弥散加权成像, DWI）中，多达64%的支架辅助栓塞治疗未破裂动脉瘤发现存在无症状性栓塞[2]。为了降低手术相关性血栓栓塞并发症的发病率和死亡率，短效抗血小板药物替罗非班越来越多地被使用，在RESTORE研究中，替罗非班在3分钟内以10 μg/kg静脉推注，然后以0.15 μg/kg/min输注36小时[3]。研究表明替罗非班给药后约5～10分钟可达到较高水平的血小板抑制作用，治疗开始后10分钟血小板功能抑制≥95%，与主要不良心脏事件的发生率下降有关[4]。替罗非班是一种非肽类的可逆性拮抗剂，半衰期约1.5 h，停药4 h后血小板功能恢复超过50%。替罗非班通过阻止纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体结合，从而阻断血小板的聚集。目前已有较多文献报道了术中使用替罗非班作为血栓形成后的补救措施或预防手段，安全性和有效性均得到初步肯定[5,6]。
三、其它术中预防血栓栓塞的药物
阿昔单抗（Abciximab）是最近才被应用于血管支架术或弹簧圈期间或术前预防血栓栓塞形成的GPIIb/IIIa抑制剂，在放置颅内支架和分流器时，患者通常在术前接受双联抗血小板药物治疗[6]。Levitt等[7]评估了应用双联抗血小板药物预处理的患者，在支架置入期间或之后立即给予0.125 mg/kg阿昔单抗推注，在使用多个支架和分流器的患者群体中，术后扩散限制成像无显著差异，且在任一治疗组中没有ICH证据，提供了优异的抗血小板治疗方法，并且或可避免在无需使用支架的情况下于术前应用双联抗血小板治疗。
依替巴肽（Eptifibatide）用于预防破裂和未破裂动脉瘤血管内治疗中血栓栓塞形成，第一个推荐使用依替巴肽作为预防措施的方案中建议术中单次推注180μg/kg[8]，在这项研究中，约四分之一的患者支架置入，血栓栓塞并发症发生率极低，仅为1.3%，此外，只有2.6%的患者出现ICH，一例继发于术中破裂，第二例患者因先前梗塞发生出血性转化。此外，最近的一项回顾性队列研究[9]对比未接受GPIIb/IIIa抑制剂的患者评估了依替巴肽的预防性应用，在手术开始时单次动脉推注200 μg/kg，发现与对照组（20%）相较，依替巴肽治疗组的血栓栓塞并发症显著降低（7%），ICH风险无统计学差异（4%）。这两项研究表明，依替巴肽是一种安全有效的预防血栓栓塞并发症的方法，虽然这些回顾性研究本质上存在固有偏倚，但更好的药物疗效为未来研究提供了平台，需要进一步试验以证实这些结果。
四、术中预防性使用替罗非班等抗血小板药物的时间相关性
有学者认为替罗非班可被预防性应用于三种类型的患者[10]：1）应用支架辅助卷绕治疗的宽颈动脉瘤破裂患者；2）仅需单次盘绕但线圈伸入母动脉需要支架植入的患者；3）接受单次盘绕治疗且顺行血流建立延迟，但在手术过程中未发现充盈缺损或线圈/母动脉接口较大无需支架置入的患者。
Kim S等[11]回顾性研究了40例接受静脉注射替罗非班并支架辅助卷绕治疗的动脉瘤患者，在支架辅助卷绕前对所有患者静脉注射替罗非班，而非术前用药。没有患者出现新发脑内出血、蛛网膜下腔出血或脑室内出血，2例患者（5%）术中发生动脉瘤破裂，2例患者发生脑梗塞（5%），10例患者中有2例出现脑室造口相关性出血，34例（85%）患者在出院时预后良好（格拉斯哥预后评分为4或5），1例患者死于心脏骤停。没有患者出现与替罗非班相关的血小板减少症，腹膜后、胃肠道或泌尿生殖器出血。因此他们认为替罗非班是急性破裂的颅内动脉瘤支架辅助治疗期间安全有效的抗血小板术前用药替代品。
五、结 论
尽管在已发表的文章中应用过各种抗血小板药物给药方法，但对于抗血小板药物的选择及安全的给药时间尚无共识。因此，本研究中应用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂联合双联抗血小板治疗安全且不增加症状性出血或血栓栓塞并发症的发生率，为未来颅内动脉瘤介入治疗提供了一定的理论依据及应用价值。
Reference
[1] Samaniego EA, Gibson E, Nakagawa D, Ortega-Gutierrez S, Zanaty M, Roa JA, et al. Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms. :svn--000192.
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[11] Kim S, Choi JH, Kang M, Cha JK, Huh JT. Safety and Efficacy of Intravenous Tirofiban as Antiplatelet Premedication for Stent-Assisted Coiling in Acutely Ruptured Intracranial Aneurysms. AJNR American journal of neuroradiology. ;37(3):508-14. Epub /10/17.doi: 10.3174/ajnr.A4551. PubMed PMID: 26471748.
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