大家好，从今天起“优料小讲堂”版块正式起航啦！我们会在这里为大家介绍各种科普小知识。第一季中，抗癌靶向药物（简称：靶药）中的十二个代表角色率先登场，它们涉及白血病、乳腺癌、肺癌等多个癌种，我们将逐一了解它们的前世今生。废话不多说，快让我们掌声请出本期的主角伊马替尼。
《我不是药神》这部口碑爆棚的电影想必前阵子霸占了大家的朋友圈，它之所以能火，总结为两个字就是——真实，与我们的现实生活完全贴合。除了引人深思的剧情外，《药神》也将“格列宁”这一神药带入了大众的视野。实际上，这部电影是根据真实事件改编而成的，而剧中的“格列宁”也不是虚构出来的，它的实体就是赫赫有名的“格列卫”。但凡对靶向治疗有一丝认识的人都对格列卫有所了解，它是第一个针对肿瘤生成机制的分子靶向抗癌药，可谓是靶药界的鼻祖[1]。
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格列卫有很多小名，在欧洲，它的商品名叫Glivec，在美国，它叫Gleevec，实际药物分子名是伊马替尼（Imatinib）[2]。正如电影中所演，格列卫主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床结果显示，在经过治疗但仍病情严重的患者中，有98.15%的患者在接受了300mg计量药物后出现了血液学上的完全缓解。患者接受治疗一年半后，其无进展生存率仍高达89.2%，此外，它可以有效延长患者生存期，起初，确诊为慢粒的患者中能活过五年的仅有30%，在格列卫出现之后，提高到了89%。想要更好的了解格列卫，我们需要先来认识一下什么慢性粒细胞白血病。
慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML，简称慢粒），是一种起源于多能造血干细胞的获得性克隆性疾病。患者大多有贫血、外周血粒细胞增高、嗜碱性粒细胞增多、血小板增多和脾大等症状[3]。这种疾病在任何年龄都可能发生，尤其是中年人占多。
慢粒是如何产生的呢？从上周的科普长图中（没看的戳这里——优“画”好好说 | 血液病那些事儿之白血病与致病因素）想必大家已经对白血病有了一个初步的认识。白血病又称“血癌”，简单来说就是病人的造血干细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，导致细胞在骨髓和其他造血组织中大量增殖积累，抑制正常的造血功能，并浸润其他组织器官[4]。
（Theodor Boveri，图片来源：Wikipedia）
早在100年前，靶药还没有出现的时候，大家普遍认为病毒感染或者环境因素是导致癌症的罪魁祸首，CML的治疗还仅仅依赖于骨髓移植这种风险极大的方式。后来，科学家Theodor Boveri提出，或许导致肿瘤的遗传变化发生在无法通过显微镜观察到的、比染色体更微小的尺度上[5]，这一想法在当时引起了轰动。随着细胞遗传学的发展，科学家们逐渐意识到癌症的发生似乎与染色体有着些许关联。
（A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia
图片来源：CMLeukemia Website）
1960年，宾西法尼亚大学医学院病理学家Peter C. Nowell，在Nature上发表了一篇名为“A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia”的文章，引起了广泛的关注。研究中，他在玻璃片上将细胞培养到一定程度后将其泡入水中使之涨裂，再采用秋水仙碱溶液染色体制备技术，对染色体进行观察。
（Peter C. Nowell and David A.Hungerford，图片来源：CMLeukemia Website）
随后，Peter和福克斯蔡斯肿瘤研究中心David A. Hungerford共同发现了慢粒患者体内白细胞中含有一个又小又短的染色体，由于是在费城发现的，他们将这种染色体命名为“费城染色体”[6]。“费城染色体”似乎与慢粒发病有关，但是光靠它并不能解释清楚发病机制，因此后续出现了大量的科学家开始进行更深层次的研究。
（Janet D. Rowley，图片来源：uchicago news）
在前人研究的基础上，1973年，芝加哥大学Janet D. Rowley在研究染色体时进一步发现，慢粒患者的9号染色体与22号染色体长臂上的片段发生了相互易位，而“费城染色体”其实就是易位后的22号染色体，比原有染色体短了一截[7]。
与此同时，Janet还发现了其他白血病中均存在不同的染色体易位，因此她提出一个大胆的猜想，染色体易位会导致疾病的发生，这对“癌症是由病毒引发的”这一传统观念是一个巨大的挑战。基于她伟大的发现，她也被很多人亲切地称为“白血病之母”。
（Gerard Grosveld，图片来源：搜狐）
（David Baltimore，图片来源：Wikipedia）
1983年，荷兰遗传学家Gerard Grosveld揭示了“费城染色体”引起慢粒的机制。原来，9号染色体断裂的一段包含ABL1基因，这个基因是一个原癌基因，其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶，在细胞正常的分裂、分化、粘连和周期调控中发挥重要作用。而22号染色体上包含BCR基因，这个基因编码的蛋白叫做“断点簇区蛋白”，也是一种激酶。当这两条染色体相互易位后，形成了BCR-ABL融合基因。两年后，美国生物学家David Baltimore发现该融合基因可编码一种210KD的蛋白。
（George Q. Daley，图片来源：The Daley Laboratory官网）
1990年，George Q. Daley将这种蛋白注射入小鼠体内，结果惊讶的发现小鼠竟然也患了白血病。经证实，融合导致ABL1基因被永久激活，编码出的蛋白其实是一种不受其他分子控制的活化形式的酪氨酸激酶，进而导致人体骨髓中的粒细胞不受控制的增长，抑制了骨髓的正常造血功能[8]。这就是慢粒发病的原因。
随着BCR-ABL融合基因——CML中基因变异的发现，人们开始把目光投放到抗癌“靶向药物”酶抑制剂的研发上。
上世纪八十年代末，瑞士汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）制药公司的研究员Nicholas B. Lydon的团队和俄勒冈健康与科学大学的Brian J. Druker等人合作开发抗癌药物，通过高通量筛选技术来找寻BCR-ABL蛋白抑制剂，发现了2-苯胺基嘧啶（2-phenylaminopyrimidine）这一化合物。接着通过增加甲基和苯甲酰胺等基团的修饰，使其药性增加，最终获得了伊马替尼。
伊马替尼于1992年开始进行申报，到了1996年，汽巴-嘉基公司与山德士（Sandoz）公司合并成立了现在为我们所熟知的诺华公司（Novartis）。诺华的研发团队在伊马替尼的开发上花费了大量精力，从而推动了该药物的快速发展。直到1998年，伊马替尼终于熬出了头，进入了人体试验阶段。Ⅰ期试验中选取了54名经过了治疗但仍病情严重的患者，每人接受300mg剂量的药物，结果有53名出现了血液学上的完全缓解（Complete Hematologic Responses，CHR）[9]，也就是血液和骨髓检查基本正常，可谓是一场令人瞠目结舌的奇迹！
1999年，伊马替尼进入了Ⅱ期临床试验，获得了与Ⅰ期相同可喜的结果，并且证明了该药物药效的持久性。治疗一年半后，患者的无进展生存率仍高达89.2%，临床试验成功的结果发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》杂志。凭借其出色的临床治疗效果，诺华在美国申请了快速审批，2001年，FDA批准其用于CML的一线治疗用药，商品名定为格列卫（Gleevec）[10]。从申请到获批仅仅历时72天，这是截至目前FDA历史上药物审核速度最快的一次，也是少有的仅通过了Ⅰ期临床，就直接获批的临床一线新药，可谓是靶药界的一大传奇。
获批之后，研究人员继续进行Ⅲ期临床试验。与手术、化疗、放疗等标准疗法相比，它表现出了更加卓越的疗效。起初，确诊为慢粒的患者中能活过五年的仅有30%，在格列卫出现之后，提高到了89%[11][12]。后来，因为其显著的药效，格列卫被认为是医疗系统中“最有效、最安全，满足最重大需求”的基本药物之一并被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单。
2002年，在原有适应症的基础上，美国FDA又批准格列卫用于胃肠道间质瘤（Gastrointestinal StromalTumors ，GIST）的治疗，扩大了它的适应症范围。格列卫是第一代ABL酪氨酸激酶抑制剂，在我们看来，它的出现是一个传奇，正是它开启了癌症靶向治疗的新篇章。
