编者按：近年来，代谢性疾病基础研究日渐深入，且与新药研发及疾病诊治交叉融合。度，代谢性疾病基础研究及转化领域又有哪些重要的进展呢？
Lancet Diabetes Endocrinology：我国糖尿病患者激增，警惕肥胖“助攻”
12月23日，Lancet Diabetes Endocrinology在线发表了一项来自中国多中心、大样本的前瞻性队列研究，系统研究了胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及两者的交互作用对2型糖尿病发生风险的作用，并揭示了肥胖对糖尿病病因的影响。作为中国心脏代谢疾病和癌症队列研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study，4C）的分支，该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授和毕宇芳教授团队与国内众多糖尿病知名教授共同领导，并得到中国工程院宁光院士的支持。这是中国第一项也是最大一项旨在研究成人胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肥胖对糖尿病风险作用的研究。研究创新性地证实，与β细胞功能障碍相比，肥胖影响的胰岛素抵抗是中国糖尿病更重要的危险因素，为重新审视中国糖尿病病因特点提供了科学证据，对中国乃至其他东亚国家的糖尿病防控具有重要意义。
Association of insulin resistance and β-cell dysfunction with incident diabetes among adults in China: a nationwide, population-based, prospective.
/10.1016/S2213-8587(19)30425-5
Nature Communications：朱大龙、毕艳教授课题组揭示脂肪组织固有免疫细胞促进2型糖尿病发病的免疫病理机制
固有免疫细胞（ILCs）是一类新型免疫细胞群体，以ILCs为核心的免疫调控网络在代谢性疾病中的作用初现端倪，但其在人类2型糖尿病中的作用及具体机制仍不清楚。南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科朱大龙教授、毕艳教授团队整合了多学科研究体系，构建免疫细胞表型分析和功能研究平台，并建立多种免疫缺陷动物模型，探究了脂肪组织区域免疫特性与2型糖尿病的内在联系。研究首次发现，较正常对照者相比，肥胖患者脂肪组织和外周血ILC1s水平显著升高，且在肥胖2型糖尿病患者中进一步升高；肥胖2型糖尿病患者术后的外周血ILC1s水平显著降低，且ILC1s减低幅度与糖代谢改善程度显著相关；同时，脂肪组织ILC1s水平与组织纤维化程度呈显著正相关。深入研究发现，脂肪组织ILC1s通过分泌IFN-γ活化CD11c+巨噬细胞，诱导脂肪组织纤维化发生；在重度免疫缺陷小鼠的脂肪组织中重建ILC1s后，脂肪组织纤维化和糖代谢损伤程度显著加重，而重建无功能ILC1s（IFN-γ基因敲除）的小鼠并未出现上述病理改变。随后的干预实验发现，应用IL-12中和抗体阻断脂肪组织ILC1s异常积聚后，2型糖尿病小鼠脂肪组织纤维化和糖代谢损伤显著改善。研究首次发现脂肪组织ILC1s促进了2型糖尿病的发病，ILC1s作为肥胖进展至2型糖尿病的重要驱动因子，可能成为肥胖2型糖尿病防治的新靶点。
Adipose group 1 innate lymphoid cells promote adipose tissue fibrosis and diabetes in obesity
https://doi: 10.1038/s41467-019-11270-1
Cell Metabolism：膳食果糖补充导致脂肪酸氧化减少和代谢失调的发展
Softic研究团队发现饮食中的果糖和葡萄糖可促进肝脏新生脂肪形成，并改善高脂饮食（HFD）对胰岛素抵抗发展的影响。研究表明果糖和葡萄糖补充的HFD对肝线粒体功能和脂肪酸氧化产生不同的影响。果糖通过影响丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）水平、线粒体大小/蛋白质丰度（mitochondrial size/protein abundance）以及线粒体蛋白质乙酰化（acetylation of mitochondrial proteins）三个不同的调节节点介导。HFD和HFD加果糖喂养的小鼠CTP1a活性降低，ACADL和CPT1a的乙酰化增加，这与脂肪代谢降低有关。总之，膳食果糖而不是葡萄糖补充的HFD会损害线粒体的大小、功能和蛋白质乙酰化，从而导致脂肪酸氧化减少和代谢失调的发展。
Dietary Sugars Alter Hepatic Fatty Acid Oxidation via Transcriptional and Post-translational Modifications of Mitochondrial Proteins.
/10.1016/j.cmet..09.003
Cell Metabolism：TAZ是肥胖诱导胰岛素抵抗发展的新因
胰岛素抵抗是肥胖相关2型糖尿病的主要因素，PPARγ是脂肪形成的主要调节剂，被称为噻唑烷二酮的小分子促癌药是有效的治疗性胰岛素增敏剂。El Ouarrat和Isaac等将具有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子作为PPARγ转录共抑制因子，发现脂肪细胞特异性TAZ基因敲除（TAZ AKO）小鼠表现出组成型活性PPARγ状态、更高的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。TAZ AKO小鼠的脂肪组织中PPARγ反应基因上调，脂肪组织的炎症也减少。体外和体内机制研究表明，TAZ-PPARγ相互作用部分取决于ERK介导的Ser112 PPARγ磷酸化。这些结果表明，TAZ是肥胖诱导胰岛素抵抗发展的新因素。
TAZ Is a Negative Regulator of PPARγ Activity in Adipocytes and TAZ Deletion Improves Insulin Sensitivity and Glucose Tolerance.
/10.1016/j.cmet..10.003
Nature Medicine: Adipsin可保护糖尿病小鼠β细胞
脂蛋白/补充因子D替代补体途径可以催化胰岛素促分泌剂C3a的产生从而增强β细胞胰岛素的分泌。与其他胰岛素促分泌剂相反，它并不加速β细胞衰竭。本研究显示给糖尿病db / db小鼠补充脂蛋白adipsin可改善高血糖症状态并增加胰岛素水平，同时通过阻止去分化和凋亡来保存β细胞。从机理上讲，adipsin / C3a降低了磷酸酶Dusp26的表达，可改善糖尿病小鼠的高血糖症，并保护胰岛细胞免受细胞凋亡。关于人体健康数据显示，在调整了体质指数（BMI）之后，中年人循环中脂肪含量的升高与未来罹患糖尿病的风险显著降低有关。总体而言，adipsin / C3a和Dusp26诱导的疗法可能成为一种实现β细胞健康的新型方法来治疗和预防2型糖尿病。
Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans.
/10.1038/s41591-019-0610-4
Cell Metabolism ：肠道菌群及其代谢物决定了锻炼能否有效预防糖尿病
运动是预防和治疗糖尿病最经济有效的生活方式干预措施。但是，其临床运动阻力（即无反应）现象阻碍了运动的实现。香港大学徐爱民教授团队研究表明：处于糖尿病前期的受试者对运动改变胰岛素敏感性及葡萄糖代谢受肠道菌群的差异性改变影响（NCT03240978）。反应者的微生物组表现出短链脂肪酸和支链氨基酸的分解代谢增强，而那些无反应者代谢产生有害化合物增加。应答者的粪便微生物移植能模仿运动对肥胖小鼠胰岛素抵抗缓解的影响。这些结果揭示了肠道菌群及其代谢产物是锻炼益处的重要调节剂。
Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention.
/10.1016/j.cmet..11.001
Diabetes Obsesity Metabolism: 短链脂肪酸增加胰岛素分泌并减少细胞凋亡
为了探究游离脂肪酸受体2（FFAR2）/ G蛋白偶联受体43在介导短链脂肪酸（SCFA）、醋酸钠（SA）和丙酸钠（SP）对胰岛功能影响中的作用，研究者从野生型、FFAR2-/-小鼠以及非糖尿病人类供体中分离出朗格汉斯细胞，发现敲除FFAR2基因不影响胰岛形态或胰岛素含量，而SA和SP以FFAR2依赖性方式可逆地增强小鼠胰岛的胰岛素分泌，SCFA诱导的胰岛素分泌增强作用与磷脂酶C和蛋白激酶C的Gq活化相关。结果表明FFAR2直接介导SA和SP对胰岛素分泌的刺激作用以及对胰岛凋亡的保护作用。
Short chain fatty acids stimulate insulin secretion and reduce apoptosis in mouse and human islets in vitro: role of FFAR2.
/10.1111/dom.13529
Nature Communications：蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制
2月7日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果。该研究发现腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化增加内质网锚定蛋白Insig的活性，进而抑制肝脏脂质合成的功能，揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制。
李于团队博士研究生韩亚美、胡志敏等人构建了二甲双胍给药的饮食诱导肥胖小鼠模型，通过筛选小鼠肝脏中的差异蛋白，发现二甲双胍处理能够在激活AMPK的同时显著地增加肝脏细胞内锚定于内质网的Insig-1和Insig-2的蛋白水平，与肝脏内甘油三酯含量呈负相关。通过进一步的研究发现，AMPK能够磷酸化修饰Insig，抑制Insig与E3泛素连接酶gp78的相互作用；通过抑制Insig泛素化水平和蛋白酶体降解途径，增加其蛋白稳定性，进而抑制SREBP-1的剪切活化，降低脂质合成基因表达和肝细胞脂质积累。蛋白质谱检测和生化分析表明，Thr222位点介导了AMPK对Insig-1活性增强的作用，以及对SREBP-1剪切和脂质合成基因表达水平的抑制作用。同时，研究人员发现利用腺病毒过表达Insig-1可以缓解肝脏特异性AMPKα2缺失引起肝脏脂质沉积增加的作用。这些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白，在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用。
Post-translational regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of insulin-induced gene
https://doi: 10.1038/s41467-019-08585-4
Diabetes Care：高覆盖率靶向脂质组学揭示了中国正常血糖成年人中2型糖尿病发病的新型血清脂质预测因子
在汉族人群中，尚缺乏对2型糖尿病（T2DM）发作前血清脂质组畸变的综合评估。该项研究旨在评估T2DM之前的脂质共调节的变化，并在正常葡萄糖调节（NGR）的个体中确定了T2DM的新型脂质预测因子。共纳入3821例NGR中国成年人，结果显示38种脂质（包括三酰基甘油，溶血磷脂酰肌醇，磷脂酰胆碱，多不饱和脂肪酸–纤溶酶原磷脂酰乙醇胺和胆固醇酯）与T2DM发病风险显著相关。初步研究发现，大多数脂质预测因子也与糖尿病前期风险显著相关。差异相关网络分析显示，在糖尿病发作之前，存在类内（即非PUFA-TAG和PUFA-TAGs）和类间（即TAGs和PUFA-PEps）脂质凝聚的扰动。该研究揭示了在糖尿病发作之前存在的脂质调节的新变化，并扩展了中国血糖正常人群中T2DM血清脂质预测因子的当前研究范围。
High-Coverage Targeted Lipidomics Reveals Novel Serum Lipid Predictors and Lipid Pathway Dysregulation Antecedent to Type 2Diabetes Onset in Normoglycemic Chinese Adults.
/10.2337/dc19-0100
Mol Cell :林建谍课题组利用单细胞RNA测序揭示正常及非酒精性脂肪性肝炎肝脏内细胞信号传递图谱
8月8日，来自密歇根大学生命科学研究所的林建谍、熊雪莲团队在Molecular Cell发表研究成果，该研究通过对肝脏进行单细胞RNA测序，描绘了肝脏不同细胞间信号传递的整体图谱。同时，该研究对正常和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠肝脏的单细胞RNA测序结果进行对比，不仅在单细胞层面提供了正常肝脏以及NASH肝脏的基因表达谱信息，并在此基础上进一步探索了驱动NASH进程的可能病因。研究人员首先通过对肝脏细胞进行单细胞RNA测序，获得每种细胞的基因表达谱信息。在此基础上，进一步区分每种细胞组分的分泌蛋白表达谱以及受体表达谱，进而构建了肝脏不同细胞间信号传递的高分辨图谱。进一步比较对照肝脏和NASH小鼠模型，研究人员发现，在NASH进程中不仅细胞数目发生了改变，每种细胞的特性也发生了改变。最为显著的变化是健康肝脏中Trem2阳性的巨噬细胞数目极少，而NASH时这一比例显著升高。这一标记基因在NASH患者肝脏中表达也是升高的。利用这一特性，研究人员检测外周血中Trem2阳性细胞产生的分泌蛋白，分析其与NASH进展的关系，以期寻找新的NASH血清学标记物。
Landscape of Intercellular Crosstalk in Healthy and NASH Liver Revealed by Single-Cell Secretome Gene Analysis.
https://doi: 10.1016/j.molcel..07.028.
Cell Metabolism：王一国团队揭示嗅觉受体调控糖代谢稳态的重要机制
清华大学生命学院王一国课题组在国际著名期刊Cell Metabolism上发表了OLFR734作为Asprosin的受体调控葡萄糖代谢的研究论文，首次报道了嗅觉受体OLFR734作为Asprosin的受体促进肝脏糖异生。肝脏是糖异生的主要器官。在体内，肝脏糖异生受到体内多重激素水平的调控，如胰岛素和胰高血糖素等。Asprosin是机体在饥饿时白色脂肪组织分泌的一种激素，可以通过结合未知的G蛋白偶联受体（GPCR）促进肝脏糖异生。该研究首次确定了嗅觉受体OLFR734作为Asprosin的受体在饥饿和肥胖情况下对维持机体葡萄糖稳态的关键作用，为糖尿病的治疗提供了一个潜在的药物靶点，同时拓展了嗅觉受体的非嗅觉功能。
OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosinhttps://doi: 10.1016/j.cmet..05.022
Hepatology：郑宏庭团队揭示线粒体蛋白mGPDH缺乏在非酒精性脂肪肝中的作用
非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病机制尚未完全阐明。陆军军医大学新桥医院内分泌科的郑宏庭教授团队研究发现：糖尿病与肥胖引起的线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPDH）表达下调可能是加速肝脏脂质沉积的重要因素，从而为预防糖尿病与肥胖所引起的肝脏病变找到了新的机制与潜在靶点。mGPDH位于线粒体内膜外侧，是α甘油磷酸穿梭系统的限速酶，主要参与胞浆与线粒体物质交换、链接糖代谢、脂代谢及能量代谢。该研究中，研究人员通过离体细胞和小鼠在体实验发现糖尿病与肥胖引致的氧化还原失衡与ROS堆积反馈抑制了mGPDH表达，这可能是机体对氧化应激的一种适应性反应，但反而可能进一步加速肝脏的脂质沉积。mGPDH下调可通过抑制亲和素蛋白（Cyp-D）降解，诱导内质网应激，从而增加肝脏的脂质合成，进而导致甘油三酯的积累与肝脂肪变性。逆转这种mGPDH表达缺陷，能显著减缓肝脏的脂质沉积与脂肪变性，从而有望成为预防糖尿病与肥胖所致肝脏病变的一个潜在靶点。
Deficiency of the mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase contributes to hepatic steatosis https://doi: 10.1002/hep.30507
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
