Haalthy导读
即将过去，这一年有哪些靶向新药获批？哪些靶向药又进医保了？哪些难治的突变有了新药？靶向耐药有没有新办法对付？这篇文章将为大家全面回顾非小细胞肺癌靶向治疗的重磅进展。
奥希替尼一线（初始）治疗国内获批，中位总生存期超31个月
今年8月底，中国药监局批准了靶向药奥希替尼（商品名：泰瑞沙）用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗！
9月ESMO大会报道奥希替尼一线治疗的中位总生存期达到38.6个月，相比标准的一代EGFR靶向药（吉非替尼或厄洛替尼）治疗延长了接近7个月。
但是亚组分析显示，亚裔人群（主要是日本人）中奥希替尼的中位总生存期和一代EGFR靶向药没有明显差异，期待中国研究的数据。
EGFR突变一线治疗，联合治疗效果不输奥希替尼
一代EGFR靶向药与化疗或贝伐珠单抗联合也能显著提高疗效，疗效与单药奥希替尼不相上下，可为患者提供更多的一线治疗选择。
日本和印度的大型III期临床研究均证实吉非替尼联合培美曲塞 铂类化疗的中位无进展生存期达到20个月左右，与奥希替尼单药一线治疗相近，相比单药吉非替尼，联合化疗可将疾病进展或死亡风险降低50%！
吉非替尼联合培美曲塞 铂类化疗相比单药吉非替尼中位总生存期显著延长，患者死亡风险下降50%左右，日本的研究数据显示吉非替尼联合化疗的中位总生存期达到52.2个月。
不过吉非替尼联合化疗也会明显增加不良反应。
包括我国CTONG1509在内的多个临床研究均证实厄洛替尼联合抗血管生成药物贝伐珠单抗可显著降低患者疾病进展或死亡风险。
CTONG1509研究数据显示厄洛替尼联合贝伐珠单抗的中位无进展生存期达到18个月，与奥希替尼单药一线治疗相近，相比厄洛替尼单药延长6.7个月，而且脑转移患者同样获益。
EGFR L858R突变患者联合治疗获益更大，中位无进展生存期达19.5个月，相比单药厄洛替尼延长近10个月。
厄洛替尼联合贝伐珠单抗也会增加不良反应，主要是蛋白尿和高血压。
厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为EGFR突变一线治疗推荐方案已经写入欧洲ESMO临床实践指南、日本肺癌诊疗指南以及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南。
TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变患者，客观缓解率43%
TAK-788是日本武田医药开发的EGFR/HER2靶向药，可治疗治疗难治的EGFR 20外显子插入突变，在TAK-788的II期扩展研究中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者，接受的治疗剂量为160mg，每天一次。
研究结果显示总体患者的中位无进展生存期为7.3个月，客观缓解率为43%，疾病控制率为86%。
26例患者出现了不同程度的肿瘤缩小。
有脑转移患者的客观缓解率为25%，疾病控制率为67%，而无脑转移患者的客观缓解率为56%，疾病控制率达到了100%。
安全性方面，常见不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、呕吐、食欲下降及口腔炎，大多数不良反应可控。
目前TAK-788已经在中国大陆开展临床研究，值得关注。
阿来替尼进入医保目录，ALK阳性一线治疗群雄逐鹿
今年11月底，ALK靶向药阿来替尼（商品名：安圣莎）纳入新版国家医保药品目录，新版目录将于明年1月1日正式实施，国内ALK阳性患者接受阿来替尼治疗的负担将大大减轻。
III期临床研究ALEX数据显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性患者的中位无进展生存期高达34.8个月，而日本的真实世界研究数据显示阿来替尼一线治疗的中位无进展生存期更高达40个月，中位总生存期超过100个月，显著优于一代药物克唑替尼。
此外阿来替尼对ALK阳性脑转移有很好的防治作用，而不良反应也明显比克唑替尼少。
ALK一线治疗新药当然不只阿来替尼，新型的布加替尼也正在进行一线治疗的III期临床研究，研究的最新数据显示：
布加替尼一线治疗ALK阳性的中位无进展生存期达到29.4个月，远超克唑替尼，而布加替尼对ALK阳性脑转移同样有很好的防治作用。
多种新型ROS1靶向药涌现，长久生存不是梦
今年8月，美国FDA批准恩曲替尼（Entrectinib）用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，这是继克唑替尼后获批的第二种ROS1靶向药。
ROS1靶向药经过多年发展，已经有多种靶向药获批上市或进入临床研究，通过多种靶向药序贯治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者有可能实现长期生存。
恩曲替尼一线治疗ROS1阳性的客观缓解率为77%，中位无进展生存期达19个月，与克唑替尼相比对ROS1阳性脑转移的防治效果更好，不良反应更少。
Repotrectinib是新型ROS1靶向药，今年发布了I期临床研究数据，对于先前靶向治疗耐药的ROS1阳性患者，160mg剂量Repotrectinib的客观缓解率可达55%，而对克唑替尼常见的耐药突变G2032R，Repotrectinib的客观缓解率达到40%。
有了Repotrectinib这类新药，克唑替尼耐药患者有更多治疗选择。
RET靶向药BLU-667在我国开展临床试验
今年3月，国家药品监督管理局已经批准了RET靶向药BLU-667在中国的I期临床试验，8月12日已经完成首例中国患者给药。
ARROW研究的最新数据显示，48例RET融合非小细胞肺癌患者接受BLU-667的客观缓解率达58%，疾病控制率96%，不论患者RET基因融合类型，是否存在脑转移，BLU-667均有良好疗效，耐受性好。
吡咯替尼，HER2突变患者触手可得的希望
今年ASCO大会报道了国产靶向药吡咯替尼治疗化疗耐药的HER2突变非小细胞肺癌的II期临床研究数据，数据显示吡咯替尼治疗的客观缓解率达到31.7%，中位无进展生存期达6.8个月。
主要的不良反应包括：腹泻（88.3%）、呕吐（23.3%）、肌酐升高（28.3%）等，均在可控范围内，另有1例患者出现严重的γ-谷氨酰转移酶升高（肝功能受损），需引起注意。
吡咯替尼已经在国内上市，是国内HER2突变非小细胞肺癌患者最容易获得且疗效较好的HER2靶向药，值得关注。
KRAS突变靶向药扎堆开展临床研究，KRAS突变或不再难治
KRAS突变很早就被发现了，但几十年来一直找不到针对KRAS突变的有效药物。
KRAS G12C突变是KRAS突变最常见的一个类型，13%的肺癌患者携带KRAS G12C突变，今年针对KRAS G12C突变的靶向药取得了突破，并有了初步的临床研究数据。
AMG 510是Amgen（安进）公司开发的针对KRAS G12C突变的口服小分子靶向药。美国FDA已经授予AMG 510治疗KARS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌孤儿药资格。
AMG 510正在进行I期临床研究，现有10例参与研究的非小细胞肺癌患者可接受评估。
研究结果显示这10例患者中的5例肿瘤缩小至少30%，这5例患者目前仍在接受AMG 510治疗。其余5例患者肿瘤都受到控制，疾病稳定。
常见治疗期间出现的不良反应，包括食欲下降、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热、恶心。
6例患者治疗期间出现严重不良反应，但与AMG 510无关。没有观察到剂量限制性毒性，持续治疗也没有观察到毒性累积。
目前肺腾助手已经帮助一位KRAS突变患者到海外参加AMG 510临床研究，接受这种新型靶向药治疗。
MRTX849是另一种KRAS G12C靶向药，由美国生物技术公司Mirati开发。
MRTX849的I/II期临床研究初步数据，在可评估疗效的6例非小细胞肺癌患者中，3例疗效评估为部分缓解，即肿瘤缩小至少30%，客观缓解率50%，其余患者的肿瘤都有所缩小，疾病控制率100%。
MRTX849疗效持久，所有6例非小细胞肺癌患者的持续治疗时间都超过6个月，治疗时间最长达38.6个月，仍在继续MRTX849治疗。
安全性方面，接受MRTX849的最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、谷草转氨酶升高等，且不良反应大多温和可控。
此外还有一种泛KRAS靶向药BI 1701963，它不只针对KRAS G12C突变，由德国勃林格殷格翰公司开发，计划开展单药或联合曲美替尼治疗KRAS突变实体瘤的临床研究。
NTRK靶向药层出不穷
今年，继拉罗替尼后第二种NTRK靶向药获美国FDA批准上市，这就是恩曲替尼，研究数据显示恩曲替尼治疗NTRK阳性实体瘤的客观缓解率达57%，其中脑转移患者的客观缓解率为50%。
当然NTRK靶向药也会耐药，今年克服一代NTRK靶向药耐药的二代靶向药Loxo-195的初期临床研究数据也发表了，研究数据显示：
Loxo-195治疗29例NTRK靶向药耐药患者的客观缓解率为45%，而治疗最常见的耐药突变，即NTRK基因的“溶剂前沿突变“（Solvent Front）的客观缓解率达50%。
同时，国产NTRK二代靶向药TL-118临床试验正在进行中，这也为国内患者带来更多治疗选择，有意向参与该临床免费用药的病友可以向肺腾助手(ftzs04)咨询。
既精准又广谱的抗体耦联药物（ADC）异军突起
抗体耦联药物是一种非常特殊的药物，它将化疗药物和单克隆抗体结合，等于给化疗药物装上导航，精准投放到携带靶点的肿瘤细胞上。
而设计精良的ADC药物，在杀伤标靶的肿瘤细胞后，剩余的化疗药物还会穿出标靶细胞外杀伤附近没有携带靶点的肿瘤细胞，通过这种所谓“旁观者效应”，精良的ADC药物可以做到既精准又广谱，这非常有利于对付那些经过多重靶向治疗，耐药机制相当复杂的肿瘤细胞。
今年有2种ADC药物发表了治疗肺癌的初期临床数据，里面很可能跑出黑马。
DS-1062a是一种新型的靶向TROP2的抗体耦联药物，超过50%的非小细胞肺癌TROP2高表达。
I期临床研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-1062a对于化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有不错的疗效，至少40%的患者肿瘤缩小30%以上，80%的患者肿瘤控制良好。
最常见（≥3例患者）的治疗期间出现的不良反应包括恶心（n = 10）；输液相关反应（n = 8）; 疲劳（n = 7）；脱发（n = 6）；呕吐（n = 5）；贫血和皮疹（各 4例）;食欲下降和口腔炎（各 3例）。大部分不良反应都是温和的。
U3-1402是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物，I期临床试验数据显示其治疗EGFR靶向治疗耐药患者的疾病控制率达100%，对各种耐药突变如，T790M、C797S突变，CDK4、HER2扩增甚至耐药机制不明的患者都有一定疗效。
U3-1402常见不良反应为恶心（60％），呕吐（40％），疲劳（33％），食欲减退（27％）和脱发（20％），大都是温和。
严重不良反应为4级血小板计数降低，为剂量限制性毒性（6.4mg/kg）、3级发热性中性粒细胞减少。只有1例患者因为不良反应中止治疗，没有患者因为不良反应死亡。
即将到来，希望将有更多新药进入中国，纳入医保，为广大患者朋友带来一个充满希望的新年！
参考资料：肺腾助手报道
