9月18日~22日，第22届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门国际会议中心圆满召开。
在21日的创新药物临床研究数据专场中，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授报告了“卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌（HCC）的全国多中心II期临床注册试验”的研究数据，引发现场关注。现整理秦叔逵教授报告内容，以期让广大读者深入了解我国自主创新药物卡瑞利珠单抗在肝癌领域的“开疆破土”，为后续临床实践提供循证基础。
秦叔逵教授
我国肝癌仍需要更多有效治疗手段，免疫治疗“大举进军”
肝癌是中国4个特色肿瘤之一，中国人口占全球的18.4%，但原发性肝癌发生的病例数占54.6%，死亡率占53.9%。同时，肝癌患者5年生存率仅为12.1%，其中85%～90%以上为HCC。与欧美国家肝癌发病情况不同的是，中国约77%的肝癌源于乙型肝炎病毒（HBV）感染，且多数患者初诊时即为中晚期。
聚焦晚期HCC的标准治疗方案，化疗药物奥沙利铂；靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗等近年来逐步应用于临床实践；后续免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗均被临床研究验证了在既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效及安全性，由此被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于晚期HCC的治疗。
而我国自主创新免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗凭借其亲和力高、抑瘤作用明显等特点在多瘤种展开探索。目前卡瑞利珠单抗在肝癌领域开展了多项临床研究，包括单药实体瘤治疗I期研究、单药II期研究，与阿帕替尼联合治疗的II期、III期研究，以及与化疗联合治疗的III期研究，从多方面、多角度探索卡瑞利珠单抗在肝癌中的应用。
研究证实卡瑞利珠单抗在肝癌治疗中的疗效与安全性
入组人群该项研究为卡瑞利珠单抗二线治疗晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究。自11月15日至11月16日，全国13家研究中心共入组220例患者。研究纳入标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、Child-Pugh A或B（≤7）、至少有一个可测量病灶、ECOG为0~1分。
研究设计按照1:1的比例，随机分配患者接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg q2w或q3w治疗。对于HBV感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）及6个月的总生存（OS）率，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS及安全性。
患者基线情况在本研究中，患者中位年龄49岁，男性占90.3%，巴塞罗那（BCLC）分期C期的患者占94.9%，存在肝外转移的患者占81.6%，甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的患者占51.2%，接受过二线及以上治疗的患者占22.6%，入组患者的HBV病毒感染比例达83.4%。
研究结果可评估患者217例，q2w组109例，q3w组108例，所有患者的ORR为14.7%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%。
在6个月OS率分析中，所有患者的6个月OS率为74.4%，q2w组及q3w组的6个月OS率分别为75.9%及73.0%。
次要研究终点方面，所有患者中位OS为13.8个月，q2w组为14.2个月；q3w组为13.2个月。根据BICR评估，所有患者DCR为44.2%，其中，q2w组DCR为47.7%；q3w组DCR为40.7%。另外，q2w组的中位复发时间（TTR）为2个月，q3w组为2.1个月，中位DoR尚未达到，还有18例患者（56.3%）仍在缓解。
本项研究中设置了两种给药间期，虽然q2w的ORR低于q3w，但在DoR、TTR、PFS等方面均优于q3w。基于此研究数据，同时从患者获益角度出发，后续卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、化疗的研究都采用q2w的给药间期。
值得注意的是，在治疗中出现进展的患者继续使用卡瑞利珠单抗，仍然能获得生存获益。217例总体人群中，共161例患者发生进展，其中继续使用卡瑞利珠单抗的95例患者的中位OS达13.2个月，66例未继续使用患者的中位OS为8.6个月。由于肝癌三线缺乏规范治疗，同时缺少有效治疗药物，因此继续接受卡瑞利珠单抗带来获益或为肝癌治疗提供更多选择与希望。
安全性数据90.8%的患者出现了至少1次治疗相关不良事件（AE），3级及4级AE发生率为21.7%，严重不良事件（SAE）的发生率为11.1%。
其中反应性毛细血管增生症（RCEP）大部分为1～2级，发生率为66.8%。致死2人，占0.9%，一例用药1次，疾病进展，另一例用药3次，器官衰竭。其中可以看到，卡瑞利珠单抗引起的RCEP绝大部分为1～2级，始发于治疗的第1周期有106例，第2周期有39例；大部分发生于皮肤、极少数发生于黏膜（口腔、眼部、鼻腔），并且未出现食管、肠道等处。
与此同时，研究提示我们，RCEP的发生与ORR成正相关，发生RCEP患者的ORR为19.3%，而未发生患者的ORR仅为5.6%。
PD-1抑制剂“争相开放”，如何进行药物选择成为临床关注焦点
在当前免疫治疗发展的如火如荼的当下，多项PD-1抑制剂陆续在肝癌这一领域展开“试水”。通过对纳武利尤单抗CheckMate 040研究、帕博利珠单抗KEYNOTE-224研究与KEYNOTE-240研究、卡瑞利珠单抗单药研究这四项研究进行对比，从以下几个方面纵观几项PD-1抑制剂药物的异同之处。
1、在患者数量上，CheckMate 040共纳入154例患者、KEYNOTE-224研究与KEYNOTE-240分别纳入104例和278例患者、卡瑞利珠单抗组共纳入了217例患者。
2、从患者基线水平可以看出，应用我国创新药物卡瑞利珠单抗的研究中，患者基线水平更差（ECOG PS评分为1占78.8%；存在肝外转移占81.6%；合并HBV感染的患者占83.4%；BCLC分期C期患者占94.9%；既往治疗线数超过二线的患者占22.6%）。较高的HBV感染率，可以说也更符合我国国情。
3、在治疗疗效评估当中，各项PD-1抑制剂获得的ORR与OS数据基本类似，为患者带来的获益程度基本一致。
4、安全性数据方面，免疫治疗相关性严重不良反应发生情况基本一致，应用卡瑞利珠单抗安全可靠，没有特殊的不良反应出现。
总结循证数据，再次印证我国创新药物卡瑞利珠单抗的良好表现
通过今天的报告进行总结不难看出：
1、在患者基线情况较差的情况下，与其他进口PD-1抑制剂相比，卡瑞利珠单抗能够获得并不逊色的治疗疗效。同时，q2w和q3w这两种给药间期对患者疗效无明显差别。通过中位随访12.5个月，为患者带来持续缓解以及明确的抗肿瘤活性。
2、卡瑞利珠单抗的安全性好。不良事件发生率与其他PD-1单抗相似，同时发生谱也类似，仅RCEP为特殊的不良事件，但发生情况多为1~2级，且RCEP的发生与ORR成正相关。
3、特别值得一提的是，在卡瑞利珠单抗治疗发生进展后，持续使用卡瑞利珠单抗仍可为患者带来获益，为治疗选择寥寥无几的晚期肝癌提供了更多选择。
在最后讨论环节，秦叔逵教授表示肝癌的治疗非常具有挑战性，进一步应用卡瑞利珠单抗联合化疗方案及抗血管生成药物阿帕替尼的临床试验即将全面开展。而再次回顾既往免疫治疗在肝癌治疗方面进行的探索，对合并基础肝病患者的管理不良、试验设计的不合理、期望值过高、未重视后续治疗等一系列因素，可能都是临床试验成功与否的关键。
整理丨中国医学论坛报 刘芊
编辑 | 中国医学论坛报 玉镯
