利妥昔单抗（Rituximab，RTX）的名字相信大家一定不陌生，尤其在血液科、风湿科患者中，慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肉芽肿性血管炎、类风湿性关节炎等疾病成为其有效适应证。免疫系统遍布全身，神经系统也不除外，RTX在神经免疫性疾病中的应用也备受争议。那么，RTX在神经科的应用究竟如何？
首先，我们用一句话来介绍一下今天的主角——RTX是针对在B细胞上表达的CD-20表面抗原的人-鼠单克隆嵌合抗体。这句话中出现了几个关键词：B细胞、CD-20、单克隆抗体。那么，RTX究竟是如何作用于免疫系统的呢？那么。我们由浅入深，从B细胞开始介绍。
B细胞与免疫系统
骨髓生成的B细胞传统上分为两个亚组，B1和B2系。B1细胞是T细胞非依赖性细胞、具有自我更新能力，主要定居于腹腔和胸腔和肠道黏膜固有层中，是“先天”免疫系统的一部分；B2细胞为T细胞依赖性细胞，主要定居于外周淋巴器官，在抗原和Th细胞的辅助下分化为浆细胞，产生抗体，行使体液免疫功能，同时生成记忆B细胞，而特异性CD（分化簇）标记如CD20，CD19，CD138在其分化过程中产生重要作用。
CD20是一种细胞表面抗原（33-35kDa非糖基化蛋白），在前B细胞（pre-B）、成熟B细胞和记忆B细胞上表达，而在造血干细胞和祖B细胞（pro-B）不表达，最终分化为浆细胞后丢失。CD20可能在Ca2 跨膜流入促进B细胞的活化中起重要作用。
RTX的作用机制和历史
RTX对拮抗CD20但不影响B细胞的再生，也不影响血浆基质细胞或浆细胞分化，且不影响血清免疫球蛋白的水平（因浆细胞中不存在CD20），不影响血液中其他保护性抗体的水平。此外，表达CD20细胞的组织水平受影响的程度可能小于循环中的CD20细胞；CD20 B细胞的循环充盈率和组织水平是可变。RTX主要通过补体激活和膜攻复合物形成、CD20 B细胞抗体依赖性细胞毒性、细胞凋亡三种主要机制引起幼稚B细胞和记忆B细胞的短期耗竭（给药后1月后消耗明显，6-8月后重新生成）。通过补体激活溶解作用最快，与“细胞因子释放综合征”的出现有关。
图1 RTX诱导B细胞死亡的机制
（1）RTX与B细胞表面CD20结合导致补体级联激活，产生膜攻击复合物（MAC），可直接诱导B 细胞通过补体依赖性细胞毒性（CDC）进行细胞裂解。
（2）RTX的结合允许通过Fc受体（FcR）III与自然杀伤（NK）细胞相互作用，这导致抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
（3）RTX的Fc部分和保藏的补体片段允许巨噬细胞上的FcR和补体受体识别，这导致吞噬作用和ADCC。
（4）脂筏中几个RTX和CD20分子的交联决定了这些复合物与涉及介导直接细胞凋亡的Src激酶的信号通路元件的相互作用。FCR Fc受体，FCγRFcγ受体。
1997年，RTX是被FDA批准用于单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。因B细胞在自身免疫中作用显著，RTX在自身免疫性疾病中的研究逐渐得到了进展，类风湿性关节炎最后被证明有效，其在中枢和周围神经系统疾病的作用也逐渐得到了验证。
RTX的“labeled”适应证与“Off-label ”适应证
目前经FDA批准的RTX的适应证归纳见表1。在临床实际应用中，其他疾病也到了较好的治疗效果，因其不在FDA批准行列之内而称其为“Off-label ”适应证，其中自身免疫性疾病归纳见表2（神经科疾病下文具体描述）。
表1 RTX的“labeled”适应证
表2 RTX在部分自身免疫性疾病中的“Off-label ”适应证
神经科“适应证”
目前RTX在神经科疾病的应用均属于“Off-label ”适应证。目前研究发现，RTX在中枢神经系统脱髓鞘病、周围神经病、重症肌无力、炎性肌病等均有不同程度的效果。
1. 多发性硬化（MS）
多发性硬化症（MS）患者大脑炎症组织内活化的星形胶质细胞可分泌肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员——增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF），促进了B细胞进入中枢神经系统并存活，使得其在靶组织中实现克隆扩增和保持原位持久性。此为RTX抗B细胞实现免疫抑制的理论基础。
（1）复发缓解型（RRMS）
对16例RRMS患者进行了一项II期非盲临床研究，以评估在已接受被FDA批准的疾病修饰药物（β-干扰素1a、β-干扰素1b或醋酸格拉替拉莫）治疗的MS患者中加用RTX的安全性——RTX每周375 mg/m2，持续1个月。治疗后多数患者的EDSS保持稳定；且治疗24周后，脑脊液B细胞和T细胞分别减少90%和50%以上。
另有研究发现，长期使用RTX治疗，最长48个月，对两名对免疫抑制反应迟钝的RRMS活性患者安全有效；服用RTX的患者与对照组相比，随访时脑部MRI病灶数量明显减少，复发患者比例也降低。
（2）原发进展型（PPMS）
既往一项RTX在5例PPMS患者的治疗研究发现（每周剂量375 mg/m2，持续1个月），4例患者在治疗后1- 2个月内外周血CD19 B细胞减少，但仅有1例患者脑脊液 CD19 B细胞计数明显减少，可能因药物浓度足够高时不能进入脑脊液（血脑屏障完整时）、脑脊液中表达CD20分子的幼稚B细胞比例较低。
一项对439名PPMS患者的随机、安慰剂对照的双盲临床试验（OLYMPUS）以确定疾病进展时间（CDP）为主要终点，评估RTX在PPMS中的安全性和有效性。研究发现，RTX与安慰剂在CDP时间上无统计学差异，但亚组分析显示，年龄在51岁以下且MRI上有增强病变的RTX队列中CDP时间更长。
2. 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）
目前研究发现，25例对其他治疗无反应的NMOSD患者接受RTX治疗后病情有显著改善；8名NMOSD患者对免疫调节疗法有耐药性的患者接受RTX治疗随访12月后，6名患者在随访期内没有复发；其他相关研究也证明，RTX有助于改善肌力和共济失调症状，可缓解复发症状。
3. 周围神经病
（1）多灶性运动神经病（MMN）
MMN是一种纯运动性神经病变，具有多灶性传导阻滞的特点，临床表现为进行性远端和近端无力。≥50%的患者血清中有高滴度的抗GM1抗体，对静脉注射丙种球蛋白（IVIg）治疗有反应，但需要经常输液以保持稳定。目前多项研究发现，RTX对MMN患者肌力有改善作用，同时降低抗GM1-IgM抗体的滴度。
（2）抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）神经病
抗MAG神经病患者主要表现为慢性感觉运动脱髓鞘性多发性神经病，步态共济失调明显。该疾病对血浆置换、类固醇和IVIg无反应。在一项前瞻性开放标签II期临床研究中，9例抗MAG多神经病患者每周接受375 mg/m2的RTX治疗，疗程为1个月——观察12个月后，6例患者神经功能障碍评分改善，2例保持稳定，1例恶化；8例抗MAG抗体滴度降低至少52% 。另有多项研究表明，RTX可使62%的患者肌力改善、共济失调减轻，15%病情稳定，23%病情恶化。
Dalakas等人首次进行了最大的使用RTX治疗MAG神经病的双盲安慰剂对照研究发现，13例患者中有7例患者的步行情况有所改善，第8个月时IgM降低34%，抗MAG效价降低50%，foxp3阳性免疫调节T细胞数量显著增加。因此，RTX可能通过降低致病抗体或诱导免疫调节T细胞发挥作用。
（3）不伴副蛋白血症的亚急性共济失调性神（节）经病
与具有抗MAG或其他糖脂抗体的副蛋白血症、干燥综合征或副肿瘤表现中见到的共济失调相关神经病相同，当排除所有已知的原因后（包括退行性疾病），我们将这种神经病称为慢性特发性共济失调神经病，其对治疗常无反应。目前研究发现，6例共济失调性神经病患者中4人症状明显改善，1人治愈。
（4）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）
CIDP是常见的获得性自身免疫性脱髓鞘性神经病，对类固醇、血浆置换和IVIg治疗反应可，但需要频繁注射IVIg（至少每6周一次或两次）或高剂量类固醇疗法来维持效果。目前RTX治疗的经验较少，仅有病例报告发现其有助于改善症状。
4. 重症肌无力（MG）
MG是一种因神经肌肉接头递质传递功能障碍引起的，以骨骼肌无力和疲劳为特征的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AchR）抗体的合并率约为80%，酪氨酸激酶（MuSK）抗体的合并率约为10%。类固醇、血浆置换、IVIg、免疫抑制剂和胸腺切除术是治疗的主要手段，而当一线治疗无效时，RTX可能有助于改善患者的症状。目前研究发现，RTX可有助于改善MG患者肌无力症状，且可促使AchR-Ab滴度下降。
5. 眼球阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus- myoclonussyndrome，OMS）
OMS是一种副肿瘤综合征，在神经母细胞瘤患者中约占2-3%，当不合并肿瘤时考虑与自身免疫相关。多数患者对ACTH、皮质类固醇、IVIg或血浆置换有反应。一项对16名OMS患者的研究表明，在接受RTX治疗后，患者的运动和行为表现有改善，同时ACTH剂量减少了51%，所有患者的脑脊液CD19 和CD20 的百分比均有所下降。
6. 炎性肌病
炎性肌病包括皮肌炎（DM）、多肌炎（PM）和包涵体肌炎（IBM）。DM由肌内毛细血管中补体的活化和沉积引起，随后引起肌松解和肌肉缺血；PM和IBM因CD8阳性细胞毒性T细胞侵入表达MHC I类抗原的肌纤维，通过穿孔蛋白途径导致纤维坏死。DM对免疫治疗的反应比PM好，而IBM治疗最为困难。常见的治疗药物包括泼尼松龙、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环孢霉素和IVIg。
小规模试点试验和病例报告表明，对药物难治或不耐受的PM和DM患者，RTX可能是一种替代疗法。另有研究表明，>86%的DM患者报告有效。
7. 其他
目前有单独的病案报道发现，2名干燥综合征相关神经病患者和1名僵人综合征患者（SPS）对RTX反应良好。但缺乏具体研究。
耐受性和不良反应
最初RTX用于治疗B细胞淋巴瘤的剂量为每周375 mg/m2，持续四周。基于淋巴瘤和类风湿关节炎的安全性和有效性数据，目前推荐治疗方案为：
表3 RTX的推荐给药方式
RTX的耐受性良好，其可能出现的不良反应见表4。此外，RTX因出现致命的输液相关反应、致命的粘膜皮肤反应、乙型肝炎病毒再激活和进行性多灶性白质脑病受到FDA警告。多数与输液有关的反应在第一次输液后逐渐消失，而对一般情况不佳、既往存在肺、心功能不全的患者，应进行密切监测。
表4 RTX相关不良反应及应对措施
总结
RTX在神经科虽是“无证驾驶”的药物，但通过临床研究已证实其在几种自身免疫性神经疾病中的效果。鉴于其存在相对罕见却致命的不良反应，在临床应用过程中仍需谨慎，密切的生命体征检测必不可少。
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