化疗是绝大多数恶性肿瘤术前新辅助治疗、术后辅助治疗、或晚期姑息治疗的重要手段。化疗药物除可以引起骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性等共性的副作用外,还可能诱发一些药物特异性的并发症。手足综合征(HFS)就是这样一类由卡培他滨等化疗药物引起的皮肤损伤。而且,随着卡培他滨临床证据的积累,卡培他滨在各类指南和规范上的推荐级别越来越高,在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、及晚期乳腺癌治疗上的应用也越来越广泛。相应的,罹患手足综合征的患者也越来越多。
1 什么是手足综合征?
手足综合征(Hand-Foot Syndrome, HFS)又称为掌跖红斑综合征、布格道夫反应,是以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征,表现为手足色素沉着、红斑、肿胀,严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛,影响日常生活。
1984年,哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Lokich等首先进行了报道,他们观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮损。
引起手足综合征的药物
实际上多种药物均可能诱发类似的皮损反应。最常见的是卡培他滨和。卡培他滨相关性的发生率可以达50%~74%,而3~4级的发生率约10%~。使用阿霉素脂质体患者出现HFS比例可以达50%,;如果是阿霉素脂质体和5-FU联合,HFS发生率可高达90%,3级反应的比例达20%。
其他可以引起HFS的药物还有紫杉醇类(特别是多西紫杉醇)、索拉菲尼、索尼替尼等。
3 手足综合征的临床表现
好发于手掌和足底,和皮肤受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位,多见于鱼际、小、指腹和指侧。
最初表现为感觉迟钝和刺痛,34天后病情进展,出现烧灼样疼痛,皮肤红斑;在肤色比较深的病人,也可以仅表现为局部的色素沉着。进一步发展可出现水疱和皮肤脱屑(小片或大片皮肤掀起)、蜕皮,或手指皮肤切指样皮损,或指纹淡化。如果局部渗出、甚至溃烂,可能继发感染,引起极度疼痛和功能障碍。
HFS的发生具有药物特异性,和剂量依赖特点。通常在化疗药物使用后2天到3周后出现,最晚的也可以在用药10个月后才出现。病程多为自限性,在停药后1~5周可逐渐缓解。
手足综合征的病理表现
HFS的组织学改变不具有特异性的。显微镜下可看到基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿;包括空泡变性的基底细胞层、温和的海绵状结构角化细胞坏死、乳头皮肤水肿、淋巴细胞浸润和部分从真皮分离出来的表皮。
5 手足综合征的发病机制
HFS的发病机制尚不完全清楚,并且不同的药物引起HFS的机制可能也不相同。鉴于HFS好发于手掌和足底,这些部位经常承受摩擦和压力,皮肤细胞分裂快,血循环丰富、皮肤温度高,外分泌腺密集,化疗药物更容易在局部积聚。
有一种理论认为,手和足部外由于分泌腺体数量较多,化疗药物经由外分泌腺系统(汗腺)排泄是造成HFS的原因。支持这种理论的是,多汗的病人,出现3级HFS皮肤反应的比例也高的多。
另有理论认为,卡培他滨引起的HFS可能与深部毛细血管网破坏、和局部环加氧酶(COX-2)过表达有关。手掌和足底的角蛋白细胞胸苷磷酸化酶(TP)升高,增加卡培他滨的代谢产物,从而引起HFS。
也有研究认为HFS的发生可能与局部皮肤抗氧化能力下降有关,活性氧产物攻击角蛋白细胞,释放炎症趋化因子和炎症介质,诱导角质细胞凋亡和血管趋化作用。
6 手足综合征的遗传易感性
HFS的发生与遗传易感性可能也有很大的关系。比较典型的例子是,二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)编码基因(DPYD)缺失或者突变的病人,应用卡培他滨后容易出现HFS等毒性反应。DPD酶是5-FU代谢的限速酶,DPD酶缺失导致5-FU代谢的半衰期延长,因而更容易出现严重的毒性反应。
也有研究提示,(CDD)基因中rs3215400等位基因删除的病人与卡培他滨诱导的3级HFS发生率较高显著相关。CDD基因在许多抗肿瘤药物的代谢中起着核心作用,可以促使胞嘧啶核苷类似物代谢活化为5-FU。
手足综合征的临床分级
美国国家癌症研究所(NCI)级。1级:皮肤改变或皮炎(如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝/感觉异常等),不伴有疼痛;2级:皮肤改变或皮炎同上,伴有疼痛,但不伴有功能障碍;3级:皮肤改变或皮炎(如皮肤湿性脱屑、溃疡、水疱),疼痛剧烈,同时还伴有功能障碍。
世界卫生组织(WHO)将HFS分为4级。1级:手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感;2级:持物和走路时不舒适、无痛肿胀或红斑;3级:疼痛的红斑,手掌和脚底水肿,甲周红斑和肿胀;4级:脱皮、溃烂、起疱及剧烈疼痛。
手足综合征的局部处理
8.1 局部防护
穿着宽松的手套、鞋袜,避免局部皮肤受压和摩擦;采用柔软的鞋垫,以保护足底皮肤;外出时着长衣长裤,避免日光直接照射,可适当使用防晒霜;避免进行较重的体力劳动和剧烈运动,以防手足部皮肤损伤,和皮温过高出汗,以及运功后四肢血液增多,化疗药物在局部聚集,诱发和加重手足综合征
8.2 物理治疗
由于HFS病理表现为非特异炎性改变、血管舒张,因此国外有学者建议,采用冷水浸泡,或戴冰手套和冰袜,促使局部血管收缩,以缓解症状。而国内有学者认为采用温水浸泡、温水洗浴,有助于缓解症状。对HFS患者究竟该采用冷水浸泡还是温水浸泡,还有待进一步证实。
当然,如果是近期使用过或正在联合使用奥沙利铂者,由于奥沙利铂具有神经毒性,遇冷会加重,则禁忌采用冷水浸泡。
8.3 局部用药
手和脚,特别是皮肤折痕部位涂抹护肤露和润肤剂,或凡士林羊毛脂软膏,或尿素乳膏,或湿润烧伤膏,保持皮肤湿润,有助于减轻症状。晚上可穿上棉手套和袜子以提高油脂的吸收。也可敷贴具有血管收缩作用的尼古丁贴片,降低局部的血循环,减少化疗药物在局部的积聚。涂抹指甲花于手脚部位也有助于缓解HFS发生,同时指甲花具有消炎、解热和镇痛的作用,也可以减轻症状。
其他方法如局部使用西地那非软膏,二甲亚砜、激素制剂、抗氧化制剂的研究都有报道。需要指出的是,局部用药对HFS的防治多是来源于临床的经验用药,并没有随机研究的证据支持。
9 手足综合征的全身用药
皮质类固醇激素
有研究报道,口服皮质类固醇激素(地塞米松 , 4 mg BID d5, 4mg QD d6)可以降低阿霉素脂质体诱发的HFS发生。但是常规预防性使用激素仍需要考虑患风险-受益比率。如果是开放性创面,还要时刻警惕继发金葡菌感染的风险。
9.2 维生素B6
维生素B6在一些报道中提示可以有效治疗或预防化疗药物引起的手足综合征。但是文献汇总系统评价发现,并没有足够的证据表明使用维生素B6可以预防化疗药物导致的;但是高剂量维生素B6或许是有作用的,可以治疗或预防严重HFS的发生。
塞来昔布
是一种COX-2抑制剂。文献报道,塞来昔布(200mg BID)可以预防卡培他滨引起的HFS发生率,以及可以降低严重HFS反应的发生。在最近的Meta分析中,Macedo等指出,塞来昔布是目前证实的在化疗药物相关HFS防治中唯一有临床获益的药物,但是仍有待大样本随机双盲临床研究论证。当然,这些结果是否会改变目前的临床治疗策略,塞来昔布潜在的心血管风险也是需要考虑的问题。
维生素E是脂溶性抗氧化剂,可以预防脂类的过氧化,和具有稳定细胞膜的作用。有关局部和全身使用维生素E(300 mg/d)防治HFS的研究都有报道。在Yamamoto的研究中,42例应用卡培他滨出现2级HFS反应的患者,口服维生素E治疗后,38例没有出现皮肤反应,并且都无间断的完成了化疗。
9.5 镇痛药物
镇痛药物的使用和支持治疗,可以明显改善HFS患者的生活质量,促进康复。
10 手足综合征的剂量调整
Heo等的研究表明,大部分发生在前3个化疗周期(86%),中位发生时间为第二个周期。大约2/3的患者HFS症状是在前2个周期出现的,大多数开始于卡培他滨化疗的第2周期及以后的时间,而且病人的症状大多随化疗周期的增多而加重,说明卡培他滨的副反应是具有剂量累积效应的。因此,及时的剂量调整甚至停药对HFS的预防及治疗具有重要意义。
具体剂量调整方案参见下表。
结 语
迄今为止,治疗HFS最有效的手段仍然是中断化疗药物的使用,或延长化疗间歇期,或减少化疗药物剂量,大部分病人的症状有望在1~2周内改善。虽然HFS并不是一个威胁生命的并发症,但是HFS的发生和严重程度直接影响着患者的生活质量,并关系着患者化疗用药的连续性。随着卡培他滨的广泛使用,HFS的发生可能会越来越多。遗憾的是,虽然目前的临床研究众多,但是设计严谨、合理、能达到预期目的,并能提供高级别循证医学证据的临床研究并不多。