基因组DNA每天都经历以万万亿次计的损伤事件，其中以DNA双链断裂最为严重。因此，精准高效的DNA损伤应答和修复是维持基因组稳定性和防治基因组不稳定相关疾病(如肿瘤、神经退行性疾病、衰老)的核心生物学基础，也是治疗这些疾病的核心靶点。
近日，深圳大学医学部许兴智教授团队在《核酸研究》上在线发表了相关的原创性研究成果。
发表在《核酸研究》上的论文显示：正确的DNA损伤反应对维持基因组完整性和防止肿瘤发生至关重要。DNA双链断裂是最具毒性的DNA损伤，其修复是由ATM激酶协调进行的。
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内源性和外源性因素引起的DNA损伤对细胞的生存能力和基因组的稳定性构成严重危害。正确的DNA损伤反应对维持基因组完整性和防止肿瘤发生至关重要。在真核细胞中，维持基因组稳定性依赖于细胞过程网络的协调作用，即DDR。
DNA双链断裂是最具毒性的DNA损伤，其修复是由ATM激酶介导的。atm在mre11–rad50–nbs1复合物的存在下被dna末端激活，同时在s1981处进行自磷酸化，在k3106处进行乙酰化。活化的atm快速磷酸化了局部染色质中大量的底物，为高阶复合物的组装提供了支架，这些复合物可以修复受损的DNA。
DNA双链断裂的修复是由ATM激酶介导的，它是最具毒性的DNA损伤。
泛素化是最常见的翻译后修饰之一，仅次于糖基化和磷酸化。现已鉴定出一个泛素样蛋白家族，其结构与泛素相似。一般认为，UBL对蛋白质的修饰主要是蛋白质水解的独立事件，如分子组装和蛋白质的功能转化。泛素折叠修饰语1是对ubls的最新补充。与泛素化相似，UFM1通过e1和e2样酶uba5和ufc1以及e3连接酶ufl1与靶蛋白结合。虽然已经鉴定出两种特殊的UFM1特异性蛋白酶，即UFSP1和UFSP2，但人类只表达一种功能性酶UFSP2。
UFmylation促进MRE11招募到DNA损伤条带。
（A和B）UFL1缺失降低了MRE11对DNA损伤条带的初始招募。UFL1耗尽或模拟耗尽的du145细胞短暂表达gfp-mre11。
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UFmylation途径已被证明能够调节几种细胞活动，包括内质网应激、造血、脂肪酸代谢、G蛋白偶联受体的生物发生和神经发育，并识别出有限数量的生理底物。尽管可逆泛素化在DSB反应中起着重要作用，但UFM1的翻译后修饰及其在DDR中的潜在功能在很大程度上是未知的。
在这里，研究报道了MRE11在k282上被UFmylation，这种UFmylation对于ATM的最佳激活、同源重组介导的DSB修复和基因组完整性是必需的。子宫内膜样癌中发现的致病性突变mre11表现出与UFmylation缺陷突变mre11相似的细胞表型。我们的研究结果表明，UFmylation通路和MRE11 UFmylation可能是一种潜在的治疗靶点。
该研究成果首次在国际上揭示UFM1修饰在DNA损伤应答中起重要的调控作用，为基因组不稳定相关疾病的诊治提供了新的潜在策略。
该研究依托深圳大学广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室平台，获得了国家自然科学基金、973计划和国家重点研发计划、深圳科技创新委员会项目和中国博士后科学基金的资助。这一系列原创性研究成果充分展示了重点实验室在基因组稳定性研究领域的实力和贡献，也获得了国际同行的认可。
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