重症肌无力是一种自身免疫性疾病，机体产生抗体使神经肌肉接头乙酰胆碱受体功能下降，导致肌肉疲劳性无力。最常受累的肌肉包括近端四肢、眼肌和延髓支配肌肉，可出现近端对称性四肢无力、上睑下垂、复视、球麻痹。重症肌无力危象是重症肌无力的最严重类型，是患者死亡的主要原因。
1相关定义及分类
重症肌无力综合征定义为随意肌肉无痛及疲劳性的无力，可由多种病因导致，见表1。先天性重症肌无力综合征是指涉及神经肌肉接头传递过程基因异常的一类疾病，不累及呼吸肌，因而不会出现重症肌无力危象。神经肌肉接头传递障碍还可由多种中毒因素引发，如箭毒、蛇毒、蜱叮咬、肉毒中毒、有机磷及抗胆碱酯酶药物过量等。在自身免疫性重症肌无力中，新生儿暂时性重症肌无力是由母亲抗体被动转运所致，为自限性疾病，通常4-6周改善，少数持续数月。 D-青霉胺诱导的重症肌无力其发病机制与乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者相似，所不同的是症状在停药后可缓解。针对运动终板突触前电压门控通道的抗体导致肌无力综合征(Lambert Eaton myasthenic syndrome)，少数自身免疫性重症肌无力与该病有关，可有短暂和轻微的球麻痹，但甚少引发呼吸衰竭。累及突触后膜的自身免疫性重症肌无力，根据所检出抗体的类型可分为两类，即乙酰胆碱受体抗体相关重症肌无力(acetylcholinereceptor-myasthenia gravis，AChR-MG)及酪氨酸激酶抗体相关重症肌无力(MuSK-MG)，临床及免疫机制存在明显不同，MuSK-MG多见于青少年女性，主要表现为面瘫、球麻痹和呼吸肌无力，肢体无力相对较轻，有舌肌萎缩，免疫发病机制与胸腺无关。抗体阴性者临床表现与AChR-MG类似。
重症肌无力危象的定义为自身免疫性重症肌无力恶化，使患者需要机械通气；或重症肌无力患者胸腺切除术后机械通气时间超过24h。
2流行病学
儿童重症肌无力定义为0-19岁发病患儿，可根据首发症状的年龄再细分为青春期前重症肌无力(＜12岁)和青春期后重症肌无力(＞12岁)。据文献报道，欧洲儿童重症肌无力的发病率为每年1/100万-5/100万，少数欧洲以外国家报道本病的发生率在每年3.0/100万-9.1/100万。本病临床表现及流行病学特点存在地域及种族差异。亚洲人群近50%的病例在儿童期出现首发症状，年龄高峰在5-10岁，无性别差异，在这组人群中超过70%的病例仅有眼部症状，多为良性病程。白种人仅有眼部症状的青春期前重症肌无力自然缓解也很常见，达15.0%-34.7%。青春期前重症肌无力的发病无性别差异，青春期后重症肌无力则像其他自身免疫性疾病一样，女性多见。非洲裔儿童重症肌无力与亚洲人群及白种人迥异，对胸腺切除的反应率及自然缓解率均较低，且任何年龄段均以女性为主。青春期后重症肌无力临床起病与成人相似，病初多为眼部症状，近80%的病例逐渐出现全身肌肉无力的表现。而且青春期后重症肌无力与自身免疫性疾病的关联更密切，如自身免疫性甲状腺疾病、皮肌炎、糖尿病或类风湿关节炎。
尚缺乏针对儿童重症肌无力危象的流行病学资料，对重症肌无力整体人群而言，15%-20%的重症肌无力患者合并重症肌无力危象，多数患者(75%)在诊断后的最初2年发生。随着治疗的不断进步，最近40年重症肌无力危象患者的病死率从75%降至4.5%。
3临床表现
重症肌无力临床可分为眼肌型、脑干型及全身型，典型表现为疲劳性肌无力，长时间或重复运动可使肌无力加重，如阅读或咀嚼，有晨轻暮重和休息后缓解的特点。根据受累肌群不同可出现上睑下垂、复视、斜视；咀嚼和吞咽困难、构音障碍；对称性四肢无力，近端尤甚，全身疲乏、呼吸短促。腱反射常减弱但很少消失，瞳孔对光反射完整，感觉及脑功能正常。
重症肌无力危象是重症肌无力的最严重类型，因呼吸肌无力或球麻痹引发呼吸功能不全而需呼吸支持，临床大致可分为呼吸泵衰竭型及上气道梗阻型，见表2。一部分患者既往已确诊本病，在多种因素的触发下，导致病情急剧恶化。常见诱因包括感染、吸入性肺炎、手术、围月经期、某些药物(表3)、免疫抑制剂减量、高温环境、疼痛、失眠,以及生理、情绪的应激。但仍有30%-40%的病例未发现任何诱因。某些重症肌无力病例则以重症肌无力危象为首发表现，出现呼吸肌无力所致的呼吸功能不全，以及球麻痹所致的发作性青紫及喘鸣。青春期或围青春期的此类患者多有提示性的临床症状，近90%的全身型病例乙酰胆碱受体抗体阳性。但对于更小年龄段发病的儿童，因缺乏特异性症状，且抗体检测多为阴性，给临床诊断带来诸多困难,此时应详细询问病史，仔细查体，做好相关的鉴别诊断，见表4-5。胆碱能危象与重症肌无力危象最主要的鉴别点在于有过量使用胆碱酶抑制剂的病史及刺激胆碱能受体的症状及体征，即DUMBELS：D：腹泻/出汗；U：尿失禁；M：瞳孔缩小；B：心动过缓、支气管黏液溢/支气管痉挛；E：呕吐；L：流涎；S：流泪。
4辅助检查
常用的辅助检查有3项，血清抗体检测、腾喜龙实验及神经重复电刺激。其中血清抗体检测特异性最高，其余两项仅提示神经肌肉接头存在病变，需结合临床综合判断。
4.1 抗体检测 乙酰胆碱受体(AchR)抗体常见于全身型重症肌无力，眼肌型相对少见，一旦抗体检测阳性，多可确诊本病。但需注意，仅50%儿童重症肌无力可出现AchR抗体，且年龄越小，抗体阳性的比例越低，同时在极少数情况下可出现假阳性，如自身免疫性肝病、系统性红斑狼疮、炎症性脑病、肌萎缩脊髓侧索硬化症、接受青霉胺治疗的类风湿关节炎、胸腺瘤。对AchR抗体检测阴性的儿童重症肌无力，还可进一步检测酪氨酸激酶(MuSK)抗体、肌联蛋白(anti-titin)及兰尼碱受体(ryanodine receptor)抗体，目前已有零星的个案报道在儿童重症肌无力中检测出上述抗体。在成人，前述横纹肌抗体与胸腺瘤密切相关，但这一联系并未在儿童得到证实。抗体水平的检测对病情观察及疗效判定并无帮助。合并胸腺瘤重症肌无力患者术后可出现抗体滴度下降。
4.2 腾喜龙实验 本实验可辅助判定重症肌无力，重症肌无力危象与胆碱能危象的鉴别。腾喜龙为短效的胆碱酯酶抑制剂，增加神经肌肉接头乙酰胆碱的数量，改善受体阻滞。重症肌无力患者用药后，上睑下垂、眼肌瘫痪及四肢无力在30s内得到纠正，1-2min回到基线水平。正常人用药后肌力并无改变。实验阴性不能除外重症肌无力。
4.3 神经重复电刺激 将皮肤电极置于肌肉表面，给予3Hz和5Hz低频电刺激，记录肌肉复合动作电位，若动作电位的波幅下降10%以上则为阳性，阴性亦不能除外重症肌无力。
4.4 影像学检查 激素使用前应常规拍X线胸片除外结核可能。亦应常规行胸部CT或MRI检查，判定有无胸腺增生及胸腺瘤。
5治疗
对不同类型的重症肌无力危象患者(AChR-MG，MuSK-MG及抗体阴性的重症肌无力)，治疗并无区别。具体措施分一般治疗和特异性治疗，一般治疗包括气道维护及机械通气；停用触发重症肌无力危象的药物及胆碱酯酶抑制剂；证实并治疗感染；完善监护措施。特异性治疗包括血浆置换(plasma exchange，PE )、静脉丙种球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)及大剂量激素。
5.1 气管插管和机械通气 恰当的气道管理和呼吸支持是重症肌无力危象患者治疗成功的关键，而识别即将发生的呼吸衰竭是重要的第一步。AChR-MG患者多先出现肋间肌及辅助呼吸肌无力，最后累及膈肌。MuSK-MG患者则在呼吸衰竭之前多出现球麻痹征象。临床气道及呼吸功能的评价远比血气分析更重要。对呼吸频率超过正常一倍、矛盾呼吸、气道保护反射缺乏、颈部屈肌无力及明显CO2潴留患者，应尽早选择性气管插管和机械通气。选择性插管时应慎用神经肌肉阻滞剂。若需使用，应首选速效的非去极化药物，如罗库溴铵或维库溴铵。因重症肌无力患者残留的功能性乙酰胆碱受体减少，去极化药物如琥珀酰胆碱，常规用药难以达到效果且安全边际低，延长瘫痪时间。而非去极化药物仅需常规剂量的一半即可获得满意疗效，且不延长瘫痪时间。撤机时应重点观察呼吸肌的力度及气道保护反射是否达到撤机要求。对年龄较大儿童，颈部屈肌及辅助呼吸肌的力度可作为撤机的辅助判断指标。撤机模式可选择PSV或SIMV PSV模式。撤机失败的最常见原因为咳嗽无力。
无创机械通气(noninvasive ventilation，NIV)可避免部分重症肌无力危象患者的插管及再插管。双水平正压通气在呼气及吸气相均给予一定正压，增加流速、减少吸气相的呼吸功，防止呼气相的气道塌陷及肺不张。成人资料显示，约20%的重症肌无力危象患者成功采用NIV进行呼吸支持，预测NIV成功的因素为血HCO3-＜30mmol/L和APACHE II评分＜6，而预测NIV失败的因素为PCO2＞45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。成功采用NIV进行呼吸支持者，通气支持时间及入住ICU时间更短，肺部并发症更少。但应注意对有球麻痹的患者，NIV可增加误吸的风险。
5.2 触发因素的处理 感染是重症肌无力危象患者最常见的触发因素，包括肺炎、支气管炎、泌尿系感染、难辨梭状芽孢杆菌结肠炎、菌血症和脓毒症。长期使用免疫抑制剂、呼吸肌无力及球麻痹是导致患者感染的主要危险因素，病原除常见的细菌谱外，还需特别注意免疫缺陷相关机会菌的感染。 避免使用导致重症肌无力恶化的各类抗生素，如氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类及四环素类。仔细寻找其他诱因，给予相应处理，停用或避免使用导致重症肌无力恶化的各类药物。需强调，糖皮质激素既是重症肌无力患者的治疗用药又是触发因素，文献报道因使用糖皮质激素导致重症肌无力恶化的发生率在9%-18%，因此，开始使用糖皮质激素治疗重症肌无力时，应在有监护设备的地方进行。关于持续使用胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力危象尚存有争议，主要的顾虑在于心血管的并发症，以及大量使用胆碱酯酶抑制剂会导致唾液、胃液和支气管过度分泌，增加误吸和呼吸困难的风险。因此，无论患者是重症肌无力危象或胆碱能危象，均主张停用胆碱酯酶抑制剂。
5.3 免疫调节治疗 重症肌无力危象两项重要的免疫调节治疗为IVIG和PE。具体方案和优缺点见表6。若单用上述两种治疗无效或疗效不佳，可在使用IVIG后加用PE或PE后加用IVIG。尽管在IVIG后使用PE有移除抗体的担忧，但患儿既然已对IVIG失效，这种担忧是不必要的。现有的一些证据提示，PE比IVIG在重症肌无力危象治疗方面更有效。一项针对成人重症肌无力危象患者的多中心回顾研究提示，PE在“1周的临床疗效”、“2周的呼吸功能”、“1个月的功能恢复”3个方面均优于IVIG，但PE的并发症更多，尤其是感染及血流动力学不稳定。相反，另一项前瞻性研究并未发现两者之间的差异，但这项研究的病患并非局限于重症肌无力危象。成人资料显示，在接受PE或IVIG初始治疗后，约1/5患者需接受第2次治疗，且以IVIG为初始治疗者接受2次治疗的几率更高。另一项病例研究还发现，初始IVIG治疗无效者使用PE均获得良好疗效。
糖皮质激素通常与IVIG或PE同时使用，因为激素开始起效的时间在2周以后，此时IVIG或PE的疗效开始减弱。剂量为强的松1.0-1.5mg/kg/d，某些患者使用激素后会出现病情的恶化，需延长机械通气时间。一项重症肌无力急性恶化的病例观察研究显示，激素平均起效时间为13d，85%患者在3周内显效。一旦患者病情改善，激素可逐渐减量并过渡到隔日用药。
若患者不能耐受或对激素无效，可考虑在IVIG或PE后使用环孢菌素，但其起效时间需1-2个月。重症肌无力危象患者不考虑使用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤及霉酚酸酯，因起效时间均太长。
5.4 胸腺切除术 对合并胸腺瘤或胸腺增生的重症肌无力危象患者主张尽早行胸腺切除术。而对于无胸腺增生及胸腺瘤的儿童重症肌无力患者，主要的争议在于切除的时机。较为统一的意见是对围青春期或青春期后、乙酰胆碱抗体阳性的中到重度儿童重症肌无力，主张尽早行胸腺切除术，且早期胸腺切除术(发病后1年内实施)较晚期切除术缓解率更高。但对青春期前、抗体阴性、眼肌型重症肌无力，手术的时机尚不明确，主要的担心在于，在小年龄段过早切除胸腺会对患儿免疫系统发育造成不利影响。尽管现有的长达14-的随访研究并未发现手术的不利影响，但缺乏更长时间的资料。另外与大儿童或青春期重症肌无力相比，青春期前重症肌无力自然缓解率本身就较高，胸腺切除术的优势并不明显。Andrews发现，未行胸腺切除术的青春期前重症肌无力自然缓解率达35%，而早期胸腺切除术的缓解率为27%，晚期切除术的缓解率为30%。基于上述原因，对青春期前重症肌无力行胸腺切除术宜慎重，但若存在以下情况仍可考虑切除胸腺：胆碱酯酶抑制剂、免疫调节或免疫抑制剂治疗无效；或患儿不能耐受高强度的前述治疗。胸腺切除术前应尽量维持患儿稳定，否则术后容易合并并发症，甚至可出现重症肌无力危象。
中国小儿急救医学杂志10月第22卷第10期
作者：周涛（广东省中山市博爱医院PICU） 钱素云（首都医科大学附属北京儿童医院PICU）
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