汞及其化合物具有较强的神经毒性，既往关于汞及其化合物神经毒性方面的研究较多针对中枢神经系统，而汞致周围神经损害的研究相对较少。汞致周围神经损害通常是亚急性或慢性损害，其病理机制并不完全清楚。早期的研究多集中在日本水俣病及西班牙大规模汞中毒的流行期。散在的报道多见于相关职业病、含汞制剂的不良应用及投毒事件。随着职业暴露的预防及含汞药物的禁止，汞中毒相关事件越来越少。但由于我国民间中药偏方及不良美白化妆品的使用，近年来非职业性汞中毒事件在我国仍不少见。汞中毒致周围神经损害临床表现隐匿，现总结汞及其化合物致周围神经损伤的临床和电生理特点，以协助临床诊疗。
一、汞及其化合物的可能暴露来源
汞是一种毒性很强的元素，与镉和铅一样为有毒重金属。汞的主要形态包括金属汞、无机和有机汞化合物，不同形态的汞表现出不同的毒理学特性。环境污染以及汞的不良使用均对人类健康产生巨大危害，我们通过空气吸入、皮肤接触、饮用水以及食物均可能暴露于某种浓度下某种形态的汞。
金属汞可在室温下挥发，汞蒸气暴露可能发生在实验室、工作场所或家中。职业暴露主要包括氯碱制造、牙科用汞合金、电子开关、荧光灯制造及金矿开采等。家中破碎的水银体温计、血压计均可成为暴露来源，目前在许多国家含汞温度计已被禁止，以减少汞的释放来源。无机汞化合物可以是单价汞或二价汞，主要用于医疗和美容产品中，如防腐剂、出牙粉、皮肤药膏等。此外，暴露来源还见于意外或投毒事件。有机汞化合物包括苯基汞、烷基汞等。苯基汞化合物主要用于医药和防腐剂中。烷基汞化合物主要包括甲基及乙基汞化合物，可通过呼吸道或皮肤被人体吸收，主要暴露来源见于环境污染导致的生物累积。
二、汞及其化合物在体内的分布
金属汞很难经消化道吸收，吸收率仅为0.01％左右。但金属汞易挥发，汞蒸气经肺部吸入是人体的主要暴露途径，吸收率可达80％。通过血液循环，汞可分布到全身。金属汞具有脂溶性，可通过多数细胞膜，包括血脑屏障和胎盘。在血液中，金属汞被过氧化氢酶氧化成二价汞离子，因此过氧化氢酶的水平及活性影响脑对汞的摄取。此外，金属汞在脑组织中的摄取还依赖脑内谷胱甘肽的水平。金属汞对神经系统的影响以中枢神经系统为主，中毒症状包括震颤、妄想、记忆力减退等。
无机汞化合物通常是非挥发性固体，因此吸入中毒是罕见的。经胃肠道的吸收率约为7％-15％。无机汞盐还可被皮肤吸收，动物研究表明，皮肤上的氯化汞可在5h内吸收8％，但总体的吸收率还与皮肤状况相关。无机汞吸收后主要蓄积在肾脏，其次在肝脏。无机汞盐没有脂溶性，因此不易穿过血脑屏障或胎盘屏障。急性中毒后最早受累的是肠道和肾脏，24h之内的损害主要是肠道的腐蚀及因肾小管上皮细胞坏死导致的肾功能衰竭。慢性接触可引起神经系统损害，无机汞暴露后在神经系统的分布是不均匀的。相对于神经胶质细胞，更多的汞沉积在神经元内，主要在溶酶体内。运动神经元汞含量往往比感觉神经元更高。汞在小脑内有分布，但在浦肯野细胞很少分布。
对有机汞化合物的研究主要关注点为甲基汞。甲基汞很容易被吸收，蒸气暴露后吸收率约80％，经肠道可100％吸收，也可通过皮肤吸收，吸收率不详。甲基汞吸收后与血液和组织蛋白的巯基（-SH）结合，如半胱氨酸和谷胱甘肽。 脑与甲基汞有较强的亲和力，体内总量约10％的甲基汞分布在脑部，脑内浓度高于血液3-6倍。甲基汞可通过胎盘运输到胎儿体内沉积。胎儿脑可以与母亲脑具有相同的浓度，而胎儿血汞浓度比母体要高。
三、汞致周围神经损伤机制及病理特征
汞的神经毒性作用主要与它的强氧化作用相关。金属汞、无机汞在体内最终被氧化为水溶性的二价汞离子而发挥毒性作用，而甲基汞水溶性强，其毒性更强。汞离子对体内含有硫、氧、氮等电子供体的基团具有很强的攻击力，其神经毒性作用包括以下几方面。（1）与巯基有极高的亲和力，两者形成不可逆复合物，破坏细胞膜结构，影响细胞膜的转运，干扰酶的活性，破坏线粒体功能，损害细胞的抗氧化功能。（2）破坏神经元结构：微管是保持神经元细胞骨架的重要结构，并在轴突和树突状运输、神经元生长和分化、细胞迁移过程中起着重要作用。每个微管蛋白单体具有至少13个游离巯基。甲基汞或汞离子结合微管巯基，微管解聚，从而导致神经元变性。（3）直接影响神经元内外的离子交换。（4）汞的亲电子性还决定它对DNA也有明显攻击性，并可诱导神经元凋亡。（5）干扰神经递质，导致神经毒性。
动物研究表明，汞对灵长类动物的神经系统损害主要是在中枢神经系统，而对啮齿类动物来讲，较低的汞浓度便可导致肾脏和周围神经系统损害。1971年，Miyakawa等对大鼠甲基双氰胺汞染毒（在两个不同剂量水平，5mg/kg，7.5mg/kg，连续8d）的研究表明，神经系统的变化主要局限于感觉细胞脊神经节以及小脑的颗粒细胞。1977年，Eto和Takeuchi对6例水俣病患者的腓肠神经活检显示，6例患者均存在病理改变，包括髓鞘变性、糖原沉积、轴突致密体的出现以及内质网囊泡化和断裂，正常的轴突和形状不规则的髓鞘提示了神经的不完全再生，电子显微镜显示了无髓纤维和髓鞘的再生。Cao等利用大鼠慢性甲基汞中毒模型，观察了坐骨神经、背根神经节及前后神经根的病理变化，结果表明慢性汞中毒导致的神经损伤为原发性轴索变性，髓鞘的变化可能为继发性，周围神经变性可能与轴索的直接损伤有关。
四、临床表现及电生理特点
临床研究表明，慢性汞中毒周围神经损害的临床表现以感觉损害为主，可表现为肢体麻木、疼痛，运动神经受损症状往往较轻，多表现为乏力。其中，疼痛为大多数患者的典型临床症状。神经电生理检查可见感觉神经及运动神经均存在传导速度降低及不同程度的潜伏期延长，这提示了与病理改变一致的周围神经髓鞘及轴索的损害。但也有部分研究发现，慢性汞中毒患者四肢远端大多存在感觉异常，而腱反射却往往正常，甚至周围神经电生理并未发现异常。 因此，有学者质疑汞中毒患者的临床症状是否为周围神经损害所引起，推测患者感觉症状可能是中枢神经系统受损而导致。此外，Tokuomi等的体感诱发电位研究表明，导致患者持久性感觉障碍的病变在躯体感觉皮层，而不是周围神经、脊髓或丘脑。笔者认为，汞及其化合物具有中枢神经及周围神经毒性，感觉受损临床症状可能是两者共同参与的结果，患者的临床表现不一，可能与接触不同种类的含汞物质及暴露时间、剂量相关。，Franzblau等随访了2656例牙医的尿汞含量和正中神经、尺神经感觉神经传导，未发现有统计学意义的异常，也证实长期低剂量的金属汞暴露对周围神经的损害较小。
五、诊疗及预后
汞中毒的诊断主要依据毒物接触史、临床表现及相关辅助检查。其中血、尿汞值的测定较为重要。但应注意血汞、尿汞值可在一定程度上反映体内汞的吸收量，但与汞中毒的临床症状和严重程度无平行关系。
汞致周围神经损害的治疗原则主要包括：尽早发现、清除暴露因素、药物驱汞、神经营养、康复治疗等。由于汞与巯基具有较高的亲和力，临床上应用包含1个或2个巯基的螯合剂来治疗汞中毒，螯合剂须是水溶性的，这样利于汞从尿液的排泄。世界卫生组织建议的一线药物是DMPS（2, 3-二巯基-1-丙烷磺酸），其他螯合物包括DMSA（2, 3-二巯基琥珀酸）、D-青霉胺、BAL（二巯基丙醇）和NAC（N-乙酰半胱氨酸）。另外，值得指出的是含硒（Se）膳食对汞中毒的保护作用，硒是已知的人体必需微量元素。汞与硒的结合力比其与巯基的亲和力高106倍，其保护机制包括：抗氧化作用；参与合成谷胱甘肽，提高谷胱甘肽过氧化物酶的活性，提高去甲基化等。经过综合治疗，患者临床症状大多可好转或消失，但关于汞中毒周围神经损害的长期影响尚缺乏大样本随访临床研究。
综上所述，尽管大规模的汞中毒是罕见的，但由于汞及其化合物的分布范围较广，环境污染及不良汞制剂的使用仍严重危害着人类健康，全面认识与了解汞对于周围神经系统的损害有助于汞中毒的早期诊断与治疗。
中华内科杂志 1月第56卷第1期
作者：孙彬彬 黄旭升（解放军总医院神经内科）
