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在刚刚过去的里，免疫治疗在微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌患者中取得了可喜的进展。相比之下，微卫星稳定型（MSS）患者的免疫治疗研究结果并不如人意。然而，从肿瘤微环境层面确定可能限制疗效的原因，为MSS型结直肠癌患者提供了新的治疗策略。
NO.1
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，全球共有180万新发病例，其中大约三分之一的患者在确诊时已经是晚期。目前，结直肠癌诊疗面临的挑战包括早期筛查和晚期患者的治疗。有结直肠癌家族史的个体可在50岁之前进行筛查，大多数指南推荐在患病家属确诊年龄早开始筛查。
为了鉴别既往未确诊的遗传性非息肉病性结直肠癌（又叫林奇综合征，这类患者建议进行早筛），目前推荐对所有结直肠癌患者进行MSI的普遍检测。MSI检测通常通过免疫组化鉴别错配修复缺陷的肿瘤，或通过PCR方法鉴别MSI-H的肿瘤。
虽然不是所有的MSI-H肿瘤都与林奇综合征有关，但这类患者肿瘤突变负荷高，产生许多具有高度免疫识别潜力的新抗原。PD-1检查点抑制剂派姆单抗和纳武单抗在MSI-H的结直肠癌患者中显示出了高响应率和持久的疾病控制。CTLA4抑制剂也在其他癌种如黑色素瘤中显示出不错的疗效。
因此在，一项非随机研究评估了纳武单抗联合CTLA4抑制剂伊匹单抗用于转移性MSI-H结直肠癌的安全性和有效性。研究共纳入119名接受过两次以上系统治疗的患者，给与1剂低剂量伊匹单抗（1mg/kg）和4剂纳武单抗（3mg/kg）治疗，随后继续给与纳武单抗。研究主要终点是研究者评估的客观响应率。
结果显示，55%的患者至少获得部分响应。令人印象深刻的是，联合免疫治疗的12个月无进展生存率为71%，而标准化疗＜10%，并且这种获益不受PD-L1表达，BRAF突变状态或HNPCC诊断的影响。
基于这项研究，FDA批准了这一方案用于曾接受过化疗的MSI-H结直肠癌患者。该研究需要进一步随访，以便确定患者是否可以无病生存或可能治愈。
NO.2
虽然在MSI-H结直肠癌中免疫治疗效果很好，但在MSS结直肠癌中PD-1和CTLA4抑制剂活性极小。这类患者即使与其他癌种（如肛门癌、宫颈癌和肝细胞癌）一样具有较高的突变负荷，也无法从PD-1抑制剂治疗获益，表明可能存在其他的免疫抑制机制。
的一篇文章从MSS结直肠癌的免疫抑制性肿瘤微环境层面提出了独到见解。利用携带APC，KRAS，TP53和TGFBR2关键突变的小鼠模型，研究者证明这些肿瘤具有T细胞排斥和转化生长因子-β（TGFβ）激活的基质，这与人类肿瘤中观察到的现象一致。MSI-H肿瘤与基于RNA的共有分子1型（CMS1）紧密排列，MSS CMS2和CMS3肿瘤的肿瘤微环境中不存在细胞毒性T细胞。与这些相对，这些小鼠模型显示出了CMS4亚型。
a) MSI-H结直肠癌有较高水平的细胞毒性T细胞，对PD-1抑制剂（或联合CTLA4抑制剂）敏感；
b)CMS2和CMS3肿瘤主要是MSS，细胞毒性T细胞也较低，对免疫治疗响应率低；
C)MSS CMS4肿瘤有活性基质和高水平的TGFβ，可驱动细胞毒性T细胞排斥。临床前研究表明联合TGFβ和PD-1抑制剂可促进这类肿瘤对免疫治疗的响应。
尽管小的肝脏转移灶存在T细胞浸润，但当进展至超过1mm大小时，基质表现出TGFβ信号通路激活，T细胞排斥和免疫相关巨噬细胞的募集。与MSS结直肠癌患者中的发现一致，这类肿瘤不能从单独的PD-1抑制剂治疗中获益，但联合TGFβ抑制通过效应T细胞介导机制导致疗效显着改善，阻止肿瘤转移。当治疗晚期结直肠癌时，TGFβ抑制恢复了肿瘤对PD-L1阻断的敏感性。
在具有完整免疫系统的同系肿瘤模型中，一种针对三种TGFβ亚型和PD-L1的双特异性抗体抑制肿瘤生长，延长生存，并提供了长期的抗肿瘤免疫性。TGFβ联合PD-1或PD-L1抑制剂的临床研究正在进行中，预计有结果。
NO.3
结直肠癌另一重大变化是早发性结直肠癌发病率的增加。尽管在一些国家，对于超过50岁平均风险的患者进行筛查已经降低了结直肠癌的发病率。但由于未知因素，年轻人中结直肠癌（尤其是直肠癌）的发病率一直在增加。尽管MSI-H在年轻结直肠癌患者中更常见，但这些早发性癌症中的绝大多数是散发性且没有家族史的。在1989-1990年，55岁以下结肠癌和直肠癌分别占所有结肠癌和直肠癌的11.6%和14.6%。然而，现在占16.6%和29.2%。根据这个趋势，估计到2030年，美国20-34岁结肠癌和直肠癌的发病率将分别增加90%和124%，35-49岁将分别增加28%和46%。
在这个上升的背景下，一个研究团队基于生活方式、环境和遗传因素评估了结直肠癌风险和开始筛查的年龄。利用多个流行病学队列，该小组开发了结直肠癌风险模型，整合了环境和生活方式等因素以及已知的单核苷酸多态性。将平均50岁个体的结直肠癌风险估计值作为开始筛查的阈值，该模型表明，15%没有已知家族史的男性将在45岁之前达到此风险阈值。使用该模型，筛查最高和最低10%风险的个体的起始年龄分别为男性40岁和51岁，女性46岁和59岁。
虽然这些综合模型没有经过外部验证或可以用于临床执行，但这些重要发现重申了在高个体风险变量和不断变化的流行病学环境中进行结直肠癌筛查的复杂性。据此美国癌症协会指南将首次结直肠癌筛查的推荐年龄从50岁降至45岁。
由于其他指南仍倡导在50岁时筛查平均风险人群，这一变化引发了对如何最好地理解和解决早发性结直肠癌问题的讨论。尽管改变饮食模式，肥胖和久坐不动的生活方式是最常被讨论到的，但这种变化的原因仍不清楚。未来几年需要进一步评估生物学和最佳干预措施，以应对早发结直肠癌。
总结
☆年轻患者的结直肠癌发病率持续上升，导致关键指南中首次筛查年龄变更；
☆纳武单抗联合伊匹单抗获批用于微卫星不稳定（MSI）的转移性结直肠癌治疗；
☆TGFβ被认为是微卫星稳定结直肠癌中免疫抑制性肿瘤微环境的关键调节器。
小编有话说
总之，尽管在结直肠癌的早期检测和治疗中还存在着其他挑战，但是应用新的治疗策略在MSI-H转移性结直肠癌的治疗中看到了关键进步。利用MSS结直肠癌机制的新疗法已经开启，但毫无疑问仍存在额外的免疫障碍。的进展尽管很有希望，但也揭示了其他未知因素，这些未知因素将为及以后带来更多的挑战。
译自：Kopetz, S. (). New therapies and insights into the changing landscape of colorectal cancer.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 1.
