药明康德/报道
基于T细胞的癌症免疫疗法在近年来可谓大显神通。然而，该疗法至今几乎对实体瘤却难以招架。这其中的一个主要原因就在于实体瘤高度免疫抑制性的微环境，让抗肿瘤的T细胞活性大打折扣。
最近，罗彻斯特大学（University of Rochester）的科学家们在《自然》子刊《Nature Communications》上发表文章，报道了一种能够克服上述困难，让过继性T细胞疗法在小鼠黑色素瘤模型中产生显著疗效的方法——光照！
▲文章通讯作者Minsoo Kim教授（图片来源：罗彻斯特大学）
光照是如何增强一个T细胞的抗肿瘤活性的呢？这还要从实体瘤免疫抑制性微环境的产生机制说起。
调节性T细胞（Treg）是造成免疫抑制性肿瘤微环境的重要因素。在科学家使用的小鼠模型中，被通过皮下注射癌细胞而在耳部形成的黑色素瘤微环境中，就有着大量处于终端活化状态的Treg，且占了所有Treg的绝大多数。体外实验显示，活化的Treg能显著抑制CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，使其可杀伤癌细胞的颗粒酶释放水平大大下降。
▲Treg的免疫抑制作用（图片来源：《Nature Medicine》）
CD8阳性T细胞的颗粒酶释放是由Ca2+介导的。在T细胞受体（TCR）活化后，T细胞内的磷脂酶PLCγ被激活，并将PIP2水解生成IP3。IP3会结合到T细胞内质网膜上的IP3受体Ca2+通道，使其开放，让内质网内储存的Ca2+释放到细胞质中，进而激活细胞膜上的钙释放激活钙（CRAC）通道，让T细胞外的Ca2+大量内流，最终启动颗粒酶的胞吐过程。Treg被发现不仅能抑制T细胞的IP3生成，还能通过TGFβ抑制Ca2+内流，以此共同削弱CD8阳性T细胞的活性。
▲T细胞中的Ca2+信号通路
▲T细胞中的Ca2+信号通路（图片来源：《Nature Communications》）
