乙型肝炎是威胁人类健康的重大传染性疾病，全世界约有3.5亿人患有慢性乙型肝炎（以下简称“慢乙肝”）。尽管抗病毒药物带来了突破性进展，要达到病毒的完全清除仍很困难。《柳叶刀》（Lancet）杂志子刊的数据显示，中国乙肝的诊断率只有19%，抗病毒治疗率只有11%，约3200万HBV感染者有活动性炎症和疾病进展。我国目前在慢乙肝的规范治疗方面尚存在问题，如治疗后HBV表面抗原（HBsAg）转阴率低，停药后复发率高，这均提示仍需深入探索新的慢乙肝治疗方法。
慢乙肝的免疫损伤机制
HBV感染宿主后形成共价闭合环状DNA（cccDNA），并通过多种机制抑制宿主免疫系统对cccDNA的清除，引起人体抗病毒免疫反应功能的异常，导致持续感染。
研究发现，慢乙肝患者的免疫损伤特征表现为固有免疫及特异性免疫的损伤、增强的肝脏免疫耐受，以及活动性/间发性肝炎等免疫病理反应伴随的肝纤维化、肝硬化和肝癌。持续的HBV复制、天然免疫紊乱、病毒特异性CD4+T细胞功能耗竭、DC细胞功能缺陷、NK细胞的分泌功能受损、Treg增多、免疫抑制性途径异常活跃等严重损伤了病毒特异性CD8+T细胞功能，使之处于耗竭状态[2]。
HBV病毒诱导的免疫抑制细胞网络免疫治疗在慢乙肝治疗中的地位
尽管慢乙肝患者的先天性和适应性免疫系统都存在受损情况，但是人体主要通过获得性免疫反应清除HBV病毒。HBV特异性CD8+T细胞可直接通过细胞毒性作用杀死被HBV感染的肝细胞，但其最主要的抗病毒功能是分泌产生IFN-γ等细胞因子，抑制HBV基因的表达与复制。HBV感染的清除，取决于这类具备多重分泌功能与杀伤功能的HBV特异性CD8+T细胞的数量[1]。
胸腺肽α1多途径调节免疫功能，获慢乙肝相关指南推荐应用
胸腺肽α1作用机制
胸腺肽α1是目前常用的免疫调节药物，具有多种生物学活性，可增强Th1应答、促进淋巴细胞成熟、增加T细胞功能、增加自然杀伤细胞介导的细胞毒作用。
图1 日达仙作用机制
指南及共识推荐胸腺肽α1在慢乙肝、肝衰竭、肝癌治疗中的应用
目前，中华医学会肝脏病学分会和感染性疾病分会发布的慢乙型肝炎防治指南（）与亚太肝脏研究协会（APASL）发布的慢性HBV感染管理指南（版、版）均推荐，胸腺肽α1可增强机体的非特异性免疫功能，从而发挥抗病毒作用。最近，《Journal of viral hepatitis》杂志发表了《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》，该共识也提出，抗病毒药物序贯联合免疫治疗是慢乙肝的功能性治愈策略[3]。除慢性乙肝治疗外，多项研究亦证实胸腺肽α1在肝衰竭、肝癌诊疗上的获益。中华医学会感染病学分会《终末期肝病合并感染诊治专家共识》：“胸腺肽 α1用于 ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎患者，有助于降低病死率，降低继发感染发生率” 。国家卫生计生委发布的《原发性肝癌诊疗规范（）》与《CSCO原发性肝癌诊疗指南》均推荐，胸腺肽α1用于肝癌术后的辅助治疗，帮助肝癌术后患者防治复发转移、延长生存。
胸腺肽α1治疗慢乙肝循证依据
在慢性乙肝领域，胸腺肽α1可有效控制HBV感染，提高慢性重症乙型肝炎患者的存活率、改善肝功能，在慢乙肝治疗结束后，胸腺肽α1的病毒清除效应仍在积极积累增加，对慢乙肝有疗效。多项临床研究证实，胸腺肽α1在慢乙肝、肝衰竭、肝癌治疗中的有效性和安全性，奠定了其在该领域的免疫治疗地位。
美国韦恩州立大学的研究团队在《Journal of viral hepatitis》杂志发表的综述显示，慢乙肝患者接受6-12个月胸腺肽α1治疗可获益，副作用比IFN-α少，且对于IFN-α反应较差的亚洲患者，接受胸腺肽α1治疗可获益更多[4]。胸腺肽α1联合IFN-α一项纳入7项随机临床研究，共535例HBV DNA阳性、ALT升高的HBeAg阳性和阴性患者的荟萃分析表明，在治疗结束时及后续6个月的随访中，与IFN-α 单药相比，胸腺肽α1联合IFN-α组的HBV-DNA未检出率、ALT复常率、HBeAg血清转化率及HBsAg清除率均显着提高（图2）。胸腺肽α1联合NUCs一项荟萃分析共纳入10项临床研究，结果显示，与恩替卡韦单药相比，恩替卡韦与胸腺肽α1联合用药患者的ALT、HBV DNA、HBeAg、HBeAg血清转化改善的OR值分别是1.13（P＜0.003）、1.19（P＜0.001）、2.25（P＜0.001）、2.31（P＜0.001），研究结论认为恩替卡韦与胸腺肽α1联合用药疗效更好，无其他副作用，在未来值得开展规模更大的RCT研究。
图2胸腺肽α1联合IFN-α 系统综述
北京友谊医院肝病中心尤红教授团队进行的探索肝硬化优化治疗的研究显示，胸腺肽α1联合治疗可能有助抑制HCC的发生[5]。该研究共纳入690例代偿性肝硬化乙肝患者，在26周恩替卡韦（ETV）治疗后，被随机分成两组分别接受52周的ETV单药或胸腺肽α1联合ETV治疗。中位随访38.2个月的结果显示，两组在死亡率、HCC发生率、肝硬化发生率上无统计学差异，但联合治疗组HCC发生率为1.7％，ETV组为2.1％（图3），且在增加胸腺肽α1后的第13周至第51周内，联合治疗组没有新发HCC病例（图4）。上述研究结果提示，胸腺肽α1联合治疗安全，且对于肝硬化乙肝患者，胸腺肽α1具有抑制HCC发生的趋势。
图3HCC累计发病率
图4随访期间，HCC发病率时间分布特征小结
慢乙肝是一个全球性的公共卫生问题，当前的抗病毒药物仍难以彻底清除HBV。慢乙肝的病理机制与宿主的抗病毒免疫应答有关，免疫系统在抑制和清除HBV方面发挥着重要作用。胸腺肽α1可通过多途径调节免疫功能，其在慢乙肝临床应用中得到了循证证据的支持，获得多个指南推荐应用。未来，应继续深入探索借助免疫系统治疗慢乙肝或可以抑制疾病发展，为临床慢乙肝治疗提供更多的有效手段。
参考文献：
1.黄道,朱韧,张欣欣.慢性乙型肝炎免疫发病机制及免疫治疗[J].中国病毒病杂志,,3(03):233-237.2.Li T Y, Yang Y, Zhou G, et al. Immune suppression in chronic hepatitis B infection associated liver disease: A review[J]. World journal of gastroenterology, , 25(27): 3527.3.Ning Q, Wu D, Wang G, et al. Roadmap to Functional Cure of Chronic Hepatitis B: an expert consensus[J]. Journal of viral hepatitis, .4.Naylor P H, Mutchnick M G. Immunotherapy for hepatitis B in the direct acting antiviral era: Reevaluating the thymosin α1 efficacy trials in the light of a combination therapy approach[J]. Journal of viral hepatitis, , 25(1): 4-9.5.Wu X, Shi Y, Zhou J, et al. Combination of entecavir with thymosin alpha-1 in HBV-related compensated cirrhosis: a prospective multicenter randomized open-label study[J]. Expert opinion on biological therapy, , 18(sup1): 61-69.
