作者：福建省肿瘤医院 何牧群 王剑峰
诊疗经过
01病史介绍
患者男性，46岁。于9月因“反复排粘液血便2个月”就诊当地医院，确诊为直肠癌。9月13日在当地医院行腹会阴联合直肠癌根治术（miles术），术后病理示：直肠隆起型中分化腺癌（肿物大小3×2.8×1.5 cm），侵犯肠壁全层至浆膜外脂肪组织，未见明确脉管内癌栓，可见神经侵犯。标本上切端及环周切缘未见癌，齿状线未见癌累及。肠周LN0/10见转移癌。病理分期为pT4bN0M0，ⅡB，Dukes"s C期。
术后于9月~12月给予FOLFOX方案（奥沙利铂+5氟尿嘧啶+亚叶酸钙）化疗共6周期，之后定期随访。
11月因出现小便困难症状，复查腹部CT示盆腔转移。
02既往史
2型糖尿病；肿瘤家族史：无特殊异常。
03复发转移后治疗
为缓解患者由于肿瘤占位导致的小便困难症状，行膀胱造瘘术。
同时，于12月11日~6月20日给予FOLFIRI方案（伊立替康+5氟尿嘧啶+亚叶酸钙）化疗共12个周期，过程顺利。
疗效评价示：4周期、8周期治疗后，复查疗效为疾病稳定（SD），12周期后复查示出现右肺转移。
04疾病进展后治疗
外院病理我院检测示：KRAS和NRAS基因野生型。免疫组化示：MSH2（+），PMS2（+），MSH6（+），MLH1（+）。
于8月23~1月21日，给予伊立替康（280 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+西妥昔单抗（600 mg、d3）化疗共8周期。3周期（图1）、7周期后复查示双肺多发小结节，疗效SD。
图1 雷替曲塞+伊立替康+西妥昔单抗治疗3周期后复查胸部CT图像
2月13日~6月26日，给予西妥昔单抗（600 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+沙利度胺(200 mg、qn)方案化疗共6周期。2周期、4周期后复查胸腹盆CT（图2~3）疗效评价为SD。完成6周期化疗后复查CT提示肺部结节较前增大（图4）。
图2 雷替曲塞+西妥昔单抗维持治疗2周期后复查胸部CT图像
图3 雷替曲塞+西妥昔单抗维持治疗4周期后复查胸部CT图像
图4 雷替曲塞+西妥昔单抗维持治疗6周期后复查胸部CT图像
于6月27日~8月13日，给予西妥昔单抗（600 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+伊立替康（270 mg、d3）+沙利度胺（200 mg、qn）化疗2周期。复查肺部CT（图5）提示双肺转移瘤较前略增大（1.1 cm），评估疗效SD。
图5 雷替曲塞+伊立替康+西妥昔单抗治疗2周期后复查胸部CT图像
于8月15日~12月16日，给予西妥昔单抗（600 mg、d1）+雷替曲塞（4 mg、d2）+奥沙利铂（140 mg、d3）+沙利度胺（200 mg、qn）化疗6周期，过程顺利。期间出现II-III度腹泻，对症处理后好转。10月复查影像学示疗效SD，12月复查（图6）肺部病灶基本稳定，但右耻骨新发转移，疾病进展。
图6 雷替曲塞+奥沙利铂+西妥昔单抗治疗6周期后复查胸部CT图像
于1月6日起予贝伐珠单抗（400 mg、d1）+雷替曲塞（5 mg、d2）+奥沙利铂（200mg、d3）化疗1周期，并联合沙利度胺（200 mg、qn）治疗。
思考要点
1、患者在术后辅助治疗阶段接受FOLFOX方案6周期，复发转移后一线治疗给予FOLFIRI方案，12个周期后疾病进展。对于辅助治疗、一线治疗中已充分使用氟尿嘧啶类药物的患者，二线治疗中再次使用的生存获益及毒副反应是需要重视的方面。基于既往循证研究数据以及基因突变情况监测的结果，给予伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗方案的二线治疗。
2、二线治疗8周期后疾病稳定。停止伊立替康治疗，给予雷替曲塞+西妥昔单抗方案的维持治疗，患者疗效稳定，不良反应可耐受。维持治疗6周期后，疗效判定为增大的SD，重新导入伊立替康进行治疗。
3、因病灶持续缓慢增大，遂改用奥沙利铂+雷替曲塞+西妥昔单抗方案的治疗。因疾病再次进展考虑且西妥昔单抗已使用超过20周期，换用奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐单抗的治疗。
高度点评
北京友谊医院 曹邦伟
优化二线治疗，更好地完善晚期结直肠癌全程管理
FOLFOX方案与FOLFIRI方案是当前晚期结直肠癌的标准治疗方案，本例患者在接受了以上方案治疗后均已经出现疾病进展。此时进展后的治疗需要考虑如何改变和克服化疗耐药等方面因素。因此，若患者已经对5-FU及其他氟尿嘧啶类药物耐药，后续治疗中采取更换药物或能够提高mCRC患者的治疗疗效。从该例临床实例中进一步证实，患者耐药后给予雷替曲塞+伊立替康或奥沙利铂的治疗方案，总体为患者带来16个月以上的PFS时间，在mCRC二线及多线治疗中表现了明确的疗效与治疗的安全性。
化疗联合靶向，更大化晚期结直肠癌患者获益
在患者一线治疗发生疾病进展后，进行了基因检测显示为KRAS/NRAS野生型。对这部分患者来讲，美国国家癌症综合网络（NCCN）结肠癌指南中指出，化疗方案的基础上可加用帕尼单抗或西妥昔单抗。为此，在伊立替康+雷替曲塞的化疗基础上联用西妥昔单抗，通过化疗联合靶向治疗的方案进一步提高疗效。该联合方案在本例患者的诊疗当中保证了疾病稳定，是临床诊疗实践中可以运用的治疗方案。
规划维持治疗，让患者疗效、生活质量都得到有效提高
我国结直肠癌领域专家共同制定的《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》（以下简称“维持治疗共识”）中指出，对于采用化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗和靶向药物进行维持治疗。适合维持治疗的患者人群一线治疗3~6个月后获得最大益处，不能耐受持续联合化疗±靶向药物毒性反应的mCRC患者，适合采用维持治疗。
本例患者使用伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗联合治疗8个周期，疾病稳定后采用雷替曲塞+西妥昔单抗进行维持治疗，很好地避免了药物毒性的持续累积，尤其避免了因氟尿嘧啶类药物累积导致的潜在性的心脏毒性的风险，减轻联合化疗+靶向治疗对患者生活质量的影响。后续将伊立替康更换为奥沙利铂后，雷替曲塞+西妥昔单抗的疗效依然得到保障，目前总生存期（OS）已经超过24个月。
由此，临床医生需要对mCRC患者进行全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，合理运用各项诊疗手段、选择最恰当的治疗模式。其中，维持治疗这种低毒稳效的治疗策略对于大多数的mCRC患者必不可少，可以显着缓解治疗相关的不良反应，提高患者的生活质量、增加治疗依从性。最终达到保证患者治疗疗效与安全性的双重获益。
