背
景
介
绍
免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域最具前景的治疗手段。以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）领域的研究最为广泛，而PD-1与PD-L1的疗效也最为确切。
目前国内已经有8个PD-1/L1单抗获批上市，包含4个国产原研PD-1单抗。ICIs提供更多用药选择的同时对临床决策提出新挑战。尤其是针对初治的晚期NSCLC患者，如何选择人群接受最好的免疫治疗策略？Choosing wisely！一方面针对ICIs的生物标志物筛选以及联合方案探索尚有很多争议，各大临床指南也缺乏明确的界定，亟需专家建议给予临床指导。另一方面ICIs相关的临床试验尤其是大型随机对照研究（RCT）研究数据更新快速，NSCLC的治疗模式正在迅速改变，给肿瘤临床医生决策带来较多困惑。
晚期NSCLC患者一线免疫治疗的临床实践中，临床医师往往需要综合考虑患者的临床特征，包括PS评分、性别、年龄、吸烟史、肿瘤负荷等因素，同时结合基因和免疫学检测，包括TMB、CD8免疫组化状态等，然而缺乏共识性且实践性强的指导意见和流程。
重庆市地区从事肺癌诊治的相关中青年专家包括肿瘤内科、放疗科、呼吸科、病理科、分子诊断科等多个科室形成CPLOG。CPLOG专家组集中研讨“免疫热点话题”结合临床研究、文献资料、临床特征、专家经验和专业背景，在PD-L1高表达晚期NSCLC人群选择免疫检查点抑制剂单药或联合以及晚期NSCLC一线能否去化疗等热点话题的利与弊、得与失、个体化等因素各抒己见，达成共识性专家建议并形成决策树。目前为止已经在《第三军医大学学报》发表两篇专家共识性建议。
第一篇专家建议
《PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗策略的探讨》
图1：《PD-L1高表达晚期NSCLC一线免疫治疗策略的探讨》及杂志封面
引言
PD-L1表达水平是NCCN指南推荐NSCLC一线免疫治疗策略的关键性因素，作为ICIs治疗的伴随或补充诊断。临床医生面对这类患者时，往往综合考虑患者的临床特征，包括PS评分、性别、年龄、吸烟史、肿瘤负荷等因素，同时结合基因和免疫学检测，包括TMB、CD8免疫组化状态等，然而缺乏共识性的指导意见和流程。临床实践中，针对PD-L1高表达晚期NSCLC一线免疫治疗策略是采用单药ICIs还是ICIs联合化疗，并无直接比较的RCT支持证据。面对这样的学术争议和临床困惑，来自肿瘤内科、放疗科、呼吸科、病理科、分子诊断科等学科的重庆市地区肺癌诊治专家展开学术沙龙，通过文献复习和经验交流的研讨，对PD-L1高表达晚期NSCLC人群的一线免疫治疗策略形成建议和决策树，以期对基层医生的临床实践给予指导意见和全程管理。
小结
PD-L1高表达晚期NSCLC一线ICIs治疗策略，大家一致认为需要综合考虑患者的临床特征，包括PS评分、性别、年龄、吸烟史、肿瘤负荷等临床因素，同时结合基因突变、TMB以及CD8细胞浸润等免疫指标检测，达成专家建议和全程管理的初步共识。
1
PD-L1高表达人群，探讨ICIs单药还是联合化疗的话题，KEYNOTE-189（帕博利珠单抗）和IMpower150（阿替利珠单抗）的治疗模式已获得NCCN和CSCO指南推荐，目前仅有帕博利珠单抗联合化疗获得国内适应证。CheckMate227研究中，纳武利尤单抗和伊匹单抗（Ipilimumab）联合的治疗模式，与本次研讨的免疫治疗单药使用有所不同，暂时不列入治疗策略和决策树。
2
PD-L1高表达人群，根据患者临床特征进行ICIs单药或ICIs联合化疗的推荐。对于肿瘤负荷重、体力状态好、需要快速缓解症状等情况，推荐ICIs联合化疗；对于肿瘤负荷轻、体力状态差、无需快速缓解症状等情况，可首选ICIs单药治疗。
3
PD-L1高表达人群，还需结合性别和组织病理类型进行治疗选择。女性、非鳞癌优选ICIs联合化疗，男性、鳞癌优选ICIs单药。
4
PD-L1高表达人群，ICIs单药治疗者，可进行大Panel基因突变和TMB、CD8+T细胞等免疫指标检测，根据检测情况再次考虑治疗选择。对于TMB-High、正向基因突变（如TP53/KRAS双突变）、CD8细胞浸润者，建议继续ICIs单药；对于TMB-Low、负向基因突变、无CD8细胞浸润者，建议改为ICIs联合化疗。
5
PD-L1高表达人群，ICIs单药治疗者，2~3个周期后进行影像学评估，CR/PR者，可继续ICIs单药；对于SD者，根据生活质量来判断，有明显改善者继续ICIs单药，未改善者则增加化疗；对于缓慢PD者，宜增加化疗；局部进展者，宜增加化疗及局部放疗；如判断为快速PD（超进展）者，需终止ICIs，改为化疗或其他全身治疗（参看图2）。
图2：PD-L1高表达晚期NSCLC一线ICIs治疗策略建议
第二篇专家建议
《晚期NSCLC一线去化疗时代是否已来临？》
图3：《晚期NSCLC一线去化疗时代是否已来临？》及杂志封面
引言
PD-1/PD-L1抑制剂已经改变了晚期非小细胞肺癌NSCLC一线治疗的格局。对于EGFR、ALK驱动基因阴性、PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗，NCCN指南（.V3）给了两种推荐策略：单纯ICIs治疗和ICIs联合化疗。在大型随机对照研究（RCT）中，单纯ICIs治疗策略包含PD-1/PD-L1阻断剂单药（ICIs单药）和PD-1/PD-L1阻断剂联合CTLA-4阻断剂（双免疫治疗）。单纯ICIs治疗策略以及免疫联合其他治疗（如抗血管生成抑制剂）策略旨在让更多的患者从免疫治疗中获益，而不必接受化疗所带来的心理恐惧、治疗痛苦和不良反应，即免去化疗。免去化疗是吴一龙教授点评免疫一线晚期肺癌五大关键词之一（长期生存、全线覆盖、免去化疗即去化疗、挺进早期、精准预测）。因此，晚期NSCLC一线治疗去化疗逐渐成了备受关注的话题。
小结
晚期NSCLC一线去化疗的时代是否已来临？大家讨论哪些人群可以去化疗，哪些人群需要接受化疗。在临床实践中，我们处于患者授权的时代，患者在一线治疗中使用哪种方案发挥重要作用。
关于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗是否去化疗，建议考虑如下因素并给与相应处理顺序：
01
患者意愿
如果患者拒绝接受化疗或者不能接受化疗（骨髓增生不良、再生障碍性贫血、白细胞低、每周需要透析肾功能不全）可首选去化疗治疗的方案。
02
PD-L1分层
对于PD-L1≥50%的人群，ICIs单药是优选，双免疫治疗是次选。对于PD-L1阴性的人群则只能采用双免疫策略，如果结合CheckMate 227中的第二个生物标记物TMB，PD-L1阴性且TMBLow的人群建议行化疗（目前仅有PFS分层），但对于拒绝化疗的患者，也可以考虑免疫联合其他非化疗的方式，不过这些研究的证据级别较低（2A,2B）。PD-L1表达在1%～49%的人群接受ICIs单药和双免疫治疗效果有限，以ICIs联合化疗为主。
03
去化疗的全程管理
可以结合上一期PD-L1高表达人群的学术沙龙进行整合，获得完整的去化疗适宜人群以及全疗程管理的流程图（参看图4）。
图4：晚期NSCLC一线去化疗适宜人群及全程管理流程图
作者及单位：
CPLOG成员（按姓氏汉语拼音排序）：
宫亮（陆军军医大学西南医院呼吸科）
李力（陆军军医大学大坪医院呼吸科）
李梦侠（陆军军医大学大坪医院肿瘤科）
罗虎（陆军军医大学西南医院呼吸科）
辇伟奇（重庆市肿瘤医院肿瘤实验室）
阮志华（陆军军医大学西南医院肿瘤科）
孙建国（陆军军医大学新桥医院肿瘤科）
谢启超（重庆医科大学附属第三医院肿瘤科）
杨志祥（重庆市中医院放射治疗科）
杨镇洲（重庆医科大学第二附属医院肿瘤）
朱宇熹（重庆医科大学第一附属医院肿瘤）
第一篇执笔人：
孙建国、李梦侠、杨镇洲
第二篇执笔人：
宫亮、李力、阮志华
