作者：杨亚平（编译）
慢性心力衰竭（心衰）是世界老龄化国家共同面临的严峻问题，其中射血分数下降的心衰（HFrEF）是随时间进展不断恶化的疾病。
心衰治疗的主要目标是安全地预防疾病并延长生存期， HFrEF患者的生存期与相似年龄的普通人群相比更短。现已知的多种疗法可以单独延长慢性HFrEF患者的生存期，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂治疗。但临床仍有部分患者在经过积极的药物治疗后仍不能使心衰症状及射血分数有明显改善。
近日，国际顶级期刊《柳叶刀》杂志发表了一篇美国哈佛医学院Scott D Solomon团队取得的一项新研究。研究人员对综合性疾病改良药物疗法治疗HFrEF患者的效果进行了分析。
研究人员发现，血管紧张素受体-中性溶酶抑制剂[ARNIs]、盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]、和SGLT2抑制剂这三种药物可降低HFrEF患者的死亡率，且效果要优于常规疗法。
ARNI，β受体阻滞剂和MRA联合治疗是目前推荐的HFrEF患者治疗标准。鉴于可靠且有利的临床试验数据，在临床实践指南中准备在方案中添加SGLT2抑制剂。实际上，达格列净（SGLT2抑制剂）已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HFrEF患者。
本研究综合分析了来自三个慢性HFrEF患者的当代随机临床试验的数据：（EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）和DAPA-HF（n=4744））。主要终点指标是心血管死亡或因心力衰竭而首次入院的综合因素，其他终点是全因死亡率。本研究评估了综合性疾病改良药物治疗（ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）与常规治疗（ACE抑制剂或ARB和β受体阻滞剂）对慢性HFrEF患者的疗效。
EMPHASIS-HF试验
从到，依普利农用于治疗轻度心衰患者，观察因心衰住院和生存情况。研究纳入了 2737例55岁以上、射血分数≤30％或≤35％合并QRS延长、纽约心功能II级的慢性HFrEF患者，给他们给予依普利农25~50 mg每天一次或与安慰剂匹配。该试验要求患者在随机分组前的6个月内因心血管原因入院，或钠尿肽水平升高。所有患者在基线时均需接受最大耐受的ACE抑制剂或ARB和β受体阻滞剂，中位随访时间为21个月。（见图1）
PARADIGM-HF试验
从至，前瞻性比较ARNI与ACE抑制剂对心衰患者的全因死亡率和发病率的影响，纳入10 521例18岁或18岁以上的HFrEF患者（射血分数≤35％），纽约心功能II–IV级和利钠肽水平升高。随机分为依那普利组（10 mg，每天两次）和缬沙坦组（200 mg，每天两次）。试验方案要求使用稳定剂量的ACE抑制剂或ARB加β受体阻滞剂治疗至少4周。中位随访期为27个月。（见图1）
DAPA-HF试验
从，4744例年龄在18岁以上的慢性HFrEF患者（射血分数≤40％），纽约心功能II-IV级，利钠肽增加，随机分为达格列净组（选择性的hSGLT2抑制剂，10 mg，每日一次）和安慰剂组。对有和没有糖尿病的患者进行了评估。在敏感性分析中，本研究使用来自接受ARNIs治疗的基线患者（508例 [11％]受试者）的亚组数据，分析了SGLT2抑制剂在联合治疗中的作用。中位随访时间为18个月。（见图1）
图1
研究结果显示，综合性疾病改良治疗（ARNI，β受体阻滞剂，MRA和SGLT2抑制剂）与常规疗法（ACEI抑制剂或ARB和β受体阻滞剂）相比，关于心血管死亡或心力衰竭入院的累积疗效的风险比为0.38（95％CI: 0.30-0.47），其中心血管死亡的风险比为0.50（0.37-0.67），因心力衰竭入院为0.32（0.24-0.43），全因死亡率为 0.53（0.40-0.70）。（见图2）
图2
在55岁时，无事件生存期综合性疾病改良治疗组为14.7年(95%CI：12.6–17.1)，而常规治疗组为6.4年（4.8-8.0）（图3A），估算的剩余生存期综合性疾病改良治疗组为17.7年(14.9–20.5)，而常规治疗组为6.3年（3.4-9.1）（图4A）。
在65岁时，与常规治疗组相比，综合性疾病改良治疗组可延长6.3年（4.8-7.9）无事件生存期（图3B）和延长4.4年（2.5-6.2）整体生存期。
对55-80岁年龄段的生存期分析（图5），发现与常规治疗组相比，综合性疾病改良治疗组可提高无事件生存期2.7年（80岁）至8.3年（55岁），而常规治疗可延长1.4年（80岁）至6.3年（55岁）。
与使用ACE抑制剂或ARB和β受体阻滞剂、MRA相比，通过切换到ARNI并添加SGLT2抑制剂进一步优化治疗，HR为0.64(95％CI:0.52-0.78)。而且与常规治疗组相比，综合性疾病改良治疗组可使主要终点无事件生存期再增加1.2–4.1年，并且使总体生存期再增加0.8–3.1年。
图3
图4
图5
因此，本研究认为，在HFrEF患者中，早期综合性疾病改良药物治疗的预期总体治疗效果是可观的，并支持将ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂组合使用作为新的治疗标准。
研究中，研究人员采用了已建立的方法，首先评估综合疾病改良药理疗法的相对治疗效果，然后预测这些对长期生存的益处。在历史随机临床试验中，以前曾估计仅使用ACEI抑制剂或ARB和β受体阻滞剂可以使死亡危险与安慰剂相比降低43%~53％。与以前在临床实践中广泛采用的治疗方案相比，本研究估计综合疾病改良药理疗法的优化有望进一步将心血管死亡率或因心衰入院的人数降低60％以上。在3年中，估计的绝对风险降低了18%~25％，并且需要进行大量处理才能防止发生4到6个事件。对于终生使用，假设持续的治疗获益，这些探索性精算分析表明，潜在的无事件生存期可达8年，绝对生存期可达6年。即使在已经接受ACE抑制剂或ARB，β受体阻滞剂和MRA治疗（仍未充分使用的循证，指南支持的策略）的患者中，我们仍可以通过改用ARNI并增加一个 SGLT2抑制剂。较年轻的HFrEF患者预计将具有更长的预期寿命和治疗时间，他们将从与改善疾病的药物治疗相关的生存收益中受益最大。但是，对于所分析的所有年龄组，都可以预测出生命年的有意义的增长。这些汇总数据证明了在过去三十年间开展的临床试验中获得的对慢性HFrEF最佳治疗方法的理解方面的巨大进步。
该研究的局限性在于缺乏对治疗、依从性的假设，而且随着时间的推移，收益会继续增加。此外，这项分析并没有检查心衰药物的经济成本，也没有检查联合服用这些药物可能产生的如肾毒性之类的不良反应。
文献来源：Vaduganathan M et al. "Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials" The Lancet .
DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30748-0
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