乳腺癌一周资讯第31期，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗或应成为ER+/HER2-乳腺癌一线治疗。
本期提要
1. 哌柏西利联合内分泌治疗改善绝经前乳腺癌无进展生存；2. 老年乳腺导管内原位癌患者淋巴结活检不会有额外获益；3. Lucitanib提高FGFR1扩增转移性乳腺癌患者客观缓解率。
01
哌柏西利联合内分泌治疗改善绝经前乳腺癌无进展生存
HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，不论是否绝经均推荐内分泌治疗，但临床实践中仍有大量的妇女接受了化疗。最近来自韩国的研究在绝经前的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，比较了CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合内分泌治疗与卡培他滨化疗的效果，发现前者更能改善患者的无进展生存。研究发表于《Lancet Oncology》。KCSG-BR15-10研究是一项多中心、开放标签的随机2期临床研究（NCT02592746），共纳入了韩国14个中心的患者，哌柏西利联合内分泌治疗联合治疗组92人和卡培他滨化疗组86人最终完成了治疗，其中初治乳腺癌患者的比例分别为50%和51%，中位随访时间为17个月。结果显示，联合治疗组中患者的中位无进展生存期为20.1个月（95%CI 14.2-21.8月），化疗组为14.4个月（12.1-17.0月），联合治疗患者的进展风险降低了34.1%（HR 0.659, 95%CI 0.437-0.994; p=0.0235）。
图1 联合治疗改善患者无进展生存
亚组分析的结果显示，年龄在35岁以上、ECOG评分较差、以前未接受过化疗、没有内脏转移的患者从中的获益较大。
图2 不同亚组患者的获益不同
联合治疗组患者与化疗组相比，出现治疗相关的3级或以上的中性粒细胞减少更为常见（75% vs 16%）；联合治疗组（2％）和化疗组的（17％）均出现了治疗相关的严重不良事件，但没有发生治疗相关的死亡。研究人员指出，联合治疗组中的哌柏西利+依西美坦（exemestane）+卵巢抑制治疗较卡培他滨化疗能够改善患者的无进展生存，是已经接受过他莫昔芬（tamoxifen）治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的有效治疗手段。同时发表的评论文章指出，目前已经有许多研究报道了CDK4/6抑制剂改善患者总体生存的效果，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗或应成为ER+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗。不过，对于已经出现内脏转移的患者而言，究竟是应该持续使用化疗直至疾病出现进展，还是换用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的方案仍存在争议，有待进一步研究。
02
老年乳腺导管内原位癌患者淋巴结活检不会有额外获益
乳腺导管内原位癌（DCIS）患者接受保乳手术治疗时有时也会额外进行腋窝前哨淋巴结活检（SLNB），但最近的研究认为这一程序对于老年女性而言非但没有获益，反而会带来额外的伤害。研究发表于《JNCI Cancer Spectrum》。
图3 研究发表于《JNCI Cancer Spectrum》
这项来自耶鲁大学癌症中心的研究从美国国家监测、流行病学和结果（SEER）数据库中在2001-被诊断为DCIS且接受了保乳手术的12776名67-94岁的老年女性患者中筛选出了1992例患者接受了SLNB的患者，占比为15.6%。这些患者在术后接受了中位69个月的随访。研究同时纳入了3956名未接受SLNB的患者作为对照，分析了SLNB对于患者长期预后的关系。结果显示，接受/未接受SLNB的患者的复发率并没有明显的区别（3.9% vs 3.7%; p=0.62），同侧浸润性乳腺癌风险也没有显着差异（1.4% vs 1.7%; p=0.33），两组之间的死亡风险也没有显着区别（1.0% vs 0.9%; p=0.86）。研究的结果不支持接受保乳手术的DCIS老年乳腺癌患者常规进行SLNB，并指出SLNB反而会增加淋巴水肿等副作用。
图4 研究作者Shi-Yi Wang及评论者Laura Esserman
来自加州大学旧金山分校乳腺中心主任Laura Esserman评论指出，人们往往认为更多的治疗就是更好的治疗，但实际上更多的治疗仅仅是更多的治疗而已。在这一研究中，更多的治疗甚至会导致更糟糕的后果，SLNB对患者而言毫无获益，却还要承担更多的副作用。由于我们相信有些治疗有用，所以我们就去做了这些治疗，但这一研究却回答了这样的问题：这些治疗真的有用吗？我们必须这样做吗？
03
Lucitanib提高FGFR1扩增转移性乳腺癌患者客观缓解率
转移性乳腺癌中约70%是HR+/HER2-患者，内分泌治疗是这些患者最基础的治疗，但肿瘤对内分泌治疗的耐药不可避免。继续治疗的选择非常有限，除了化疗之外，靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的药物也开始被用于这些患者。最近的研究显示，同时靶向FGFR和血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）的Lucitanib对这些患者有效。研究发表在《Clinical Cancer Research》。FINESSE研究是一项多中心、开放标签2期临床研究（NCT02053636），共招募了来自9个国家的76名患者，通过PCR/FISH和免疫组织化学（IHC）染色确定了患者的FGFR1扩增水平和拷贝数变异（CNV）。
患者被分为三组：
第1组患者FGFR1扩增，共32人；
第2组患者FGFR1未扩增，11q13扩增，共18人；
第3组患者FGFR1和11q13均未扩增，共26人。
图5 FGFR1扩增的患者ORR较高
结果发现，第1组的客观缓解率（ORR）为19%（95%CI 9-35%）；第2组的ORR为0%（0-18%）；第3组的ORR为15%（6-34%）。
对生物标志物的分析结果表明，较高FGFR1扩增（> 4 CNV）患者的ORR高于明显扩增的患者（22％ vs 9％）；高FGFR1表达患者（IHC评分>50）的ORR高于低FGFR1表达的患者（25% vs 8%）。
治疗常见的不良反应包括高血压（87％）、甲状腺功能减退（45％）、恶心（33％）和蛋白尿（32％）。
图6 FGFR高表达患者对治疗反应较好
研究人员指出，之前的研究已经发现了FGFR1扩增与乳腺癌患者内分泌治疗抵抗之间的关系，同时FGFR1扩增还与患者出现远处转移和死亡风险增加有关。这可能与FGFR1/FGF通路能够激活新血管的生成并介导肿瘤对VEGF抑制剂的抵抗有关，而多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lucitanib则能够同时抑制这些通路，从而获得较好的临床疗效。研究中发现FGFR1扩增水平较高的患者对药物反应较好，也佐证了这一点。不过，由于FGFR1下游通路的基因突变也有可能影响其疗效，因此总体上的ORR还不是很高。此外，研究人员还指出，在使用这一药物之前需要仔细选择患者。
参考文献
[1] Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published Online October 24, . doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30565-0.
[2] RobertM, Turner N. Endocrine-based therapy versus chemotherapy in advanced breast cancer. Lancet Oncol. Published Online October 24, . doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30686-2[3] Hung P, Wang SY, Killelea BK, et al. Long-Term Outcomes of Sentinel Lymph Node Biopsyfor Ductal Carcinoma in Situ. JNCI Cancer Spectrum () 3(4): pkz052. doi: 10.1093/jncics/pkz052.[4] Ellie Kincaid. In Older Women With DCIS, Skip Lymph Node Biopsy. Medscape. 24 Oct, . Accessed at:/viewarticle/920359on -10-27.[5] Hui R, Pearson A, Cortés J, et al. Lucitanib for the treatment of HR+/ HER2- metastatic breast cancer: results from the multicohort phase II FINESSE study. Clin Cancer Res. Oct 16. pii: clincanres.1164.. doi: 10.1158/1078-R-19-1164.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
